Estudo Randomizado de Fase II de AZD6244 (Inibidor de Proteína Quinase Ativado por Mitogênio) MEK-Inibidor com Erlotinibe em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado KRAS Wild Type e um Estudo Randomizado de Fase II de AZD6244 Com Erlotinibe em Mutante KRAS Adva...

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas avançado (estágio IV) confirmado histológica ou citologicamente, verificado pelo departamento de patologia da instituição de inscrição. Histologias mistas, com componentes de câncer de pulmão de células pequenas, não são elegíveis.
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) maior ou igual a 20 mm com técnicas convencionais ou maior ou igual a 10 mm com tomografia espiral (tomografia computadorizada).
• Os pacientes devem ter feito pelo menos um regime anterior de quimioterapia contendo platina ou ter recusado a quimioterapia citotóxica. Os pacientes não devem ter mais de dois regimes de quimioterapia anteriores. Os regimes de quimioterapia não têm limite para o número máximo ou mínimo de ciclos. Os pacientes inscritos no estudo deveriam ter completado seu último regime de quimioterapia há pelo menos 4 semanas. Os pacientes devem ter concluído a radioterapia pelo menos 4 semanas antes da inscrição. A quimioterapia adjuvante e neoadjuvante não conta como quimioterapia anterior para doença avançada se mais de um ano antes da inscrição.
• Idade maior ou igual a 18 anos, porque atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis no uso de AZD6244 (ARRY-142886) como monoterapia ou em combinação com erlotinibe em pacientes com menos de 18 anos de idade. As crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos de combinação de fase 2.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) menor ou igual a 2 (Karnofsky maior ou igual a 60%).

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos maiores ou iguais a 3.000/mcL
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST (aspartato aminotransferase) (SGOT (transaminase glutâmica oxaloacética sérica)) /ALT (alanina aminotransferase) ((SGPT (transaminase glutâmica pirúvica sérica)) menor ou igual a 2,5 X limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais

OU

• depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Os pacientes devem ter material de arquivo adequado de uma biópsia anterior para determinar o status de KRAS no momento da inscrição, ou passar por uma biópsia de tecido fresco da lesão primária do câncer ou de um local metastático para fazer essa determinação.

  • Os efeitos de AZD6244 e erlotinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. No entanto, foram relatados dados pré-clínicos mostrando efeitos adversos na sobrevivência e desenvolvimento fetal com AZD6244. Por esta razão, uma vez que existe um risco potencial de teratogenicidade, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, e por quatro semanas após cessar a dosagem com AZD6244. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Observe que o fabricante do AZD6244 recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 16 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram para toxicidade menor ou igual a grau 1 de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Em geral, os pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. No entanto, os pacientes que concluíram o tratamento primário de suas metástases cerebrais por cirurgia ou radioterapia e estão sem esteróides (com exceção dos esteróides de reposição de manutenção) e medicamentos anticonvulsivantes por mais de um mês sem progressão dos sintomas neurológicos são elegíveis para inscrição no este julgamento. A estabilidade das metástases cerebrais tratadas deve ser confirmada por estudos de imagem repetidos (TC cerebral ou RM (ressonância magnética) cerebral) realizados pelo menos um mês após o término do tratamento.
• Inibidor anterior de MEK (metil etil cetona) ou tratamento anterior com EGFR TKI (inibidor de tirosina quinase).
• Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa ocorrendo nos 21 dias anteriores ao tratamento.
• Anormalidades da córnea com base na história (por exemplo, síndrome do olho seco, síndrome de Sjogrens), anomalia congênita (por exemplo, distrofia de Fuchs), exame anormal com lâmpada de fenda usando um corante vital (por exemplo, fluoresceína, Bengal-Rose) e/ou um teste de sensibilidade corneana anormal (teste de Schirmer ou teste similar de produção de lágrima).
• Doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação IV (intravenosa), procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção ou úlcera péptica ativa.
• Pacientes com hipertensão não controlada já sob medicação ideal, pacientes com insuficiência cardíaca classe II ou maior, qualquer história atual ou prévia de cardiomiopatia. Paciente com FEVE basal (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) inferior a 50%, fibrilação atrial, infarto do miocárdio recente ou doença cardíaca isquêmica instável.
• Pacientes com intervalo QTc (intervalo QT corrigido) superior a 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT (onda Q, onda T) ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo), incluindo a insuficiência cardíaca que atende às definições de classe III e IV da New York Heart Association (NYHA) está excluída. Isso não inclui prolongamento do intervalo QTc secundário a um ritmo estimulado. Se um paciente tiver ritmo estimulado, níveis de QTc menores ou iguais a 500 (Grau 1) são permitidos e pacientes com QTc > 500 são excluídos.
• Uso obrigatório de medicação concomitante que pode prolongar o intervalo QT. Uma lista abrangente de agentes com potencial para causar prolongamento do intervalo QTc pode ser encontrada em http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (p. doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, hepatite B ou C, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD6244 é um agente inibidor de MEK com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD6244, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD6244. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Pacientes positivos para HIV (vírus da imunodeficiência humana) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD6244. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.

INCLUSÃO DE MULHERES E MINORIAS:

Homens e mulheres e membros de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.