Randomisert fase II-studie av AZD6244 (mitogenaktivert proteinkinasehemmer) MEK-hemmer med erlotinib i KRAS villtype avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og en randomisert fase II-studie av AZD6244 med erlotinib i mutant KRAS Adva...

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft som er verifisert av den innskrivende institusjonens patologiavdeling. Blandede histologier med småcellet lungekreftkomponenter er ikke kvalifisert.
• Pasienter må ha målbar sykdom etter RECIST-kriterier, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som større enn eller lik 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som større enn eller lik 10 mm med spiral CT (computertomografi) skanning.
• Pasienter må ha hatt minst ett tidligere platinaholdig kjemoterapiregime, eller ha nektet cytotoksisk kjemoterapi. Pasienter bør ikke ha mer enn to tidligere kjemoterapiregimer. Kjemoterapiregimer har ingen begrensning på maksimalt eller minimum antall sykluser. Pasienter som er registrert i studien bør ha fullført sin siste cellegiftkur for minst 4 uker siden. Pasienter bør ha fullført strålebehandling minst 4 uker før innmelding. Adjuvant og neoadjuvant kjemoterapi teller ikke som tidligere kjemoterapi for avansert sykdom dersom det er mer enn ett år før innskrivning.
• Alder over eller lik 18 år, fordi ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for bruk av AZD6244 (ARRY-142886) som monoterapi eller i kombinasjon med erlotinib hos pasienter under 18 år. Barn er ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske fase 2 kombinasjonsforsøk.
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (Karnofsky større enn eller lik 60%).

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter større enn eller lik 3000/mcL
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST (aspartat aminotransferase) (SGOT (serum glutamin oksaloeddiksyre transaminase)) /ALT (alanin aminotransferase) ((SGPT (serum glutamin pyruvic transaminase)) mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser

ELLER

• kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

• Pasienter må ha tilstrekkelig arkivmateriale fra en tidligere biopsi for å bestemme KRAS-status ved registreringstidspunktet, eller gjennomgå en biopsi av friskt vev av den primære kreftlesjonen eller et metastatisk sted for å kunne foreta denne bestemmelsen.

  • Effekten av AZD6244 og erlotinib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Prekliniske data som viser negative effekter på fosterets overlevelse og utvikling med AZD6244 er imidlertid rapportert. Av denne grunn, siden det er en potensiell risiko for teratogenisitet, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer, og i fire uker etter at dosering med AZD6244 opphører. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før de kommer inn. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Vær oppmerksom på at AZD6244-produsenten anbefaler at adekvat prevensjon for mannlige pasienter bør brukes i 16 uker etter siste dose på grunn av spermens livssyklus.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg til mindre enn eller lik grad 1 toksisitet fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler.
• Generelt bør pasienter med kjente hjernemetastaser ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Pasienter som har fullført primærbehandling av hjernemetastasen ved kirurgi eller strålebehandling og har vært av med steroider (med unntak av vedlikeholdserstatningssteroider) og anfallsmedisiner i mer enn én måned uten progresjon av nevrologiske symptomer, er kvalifisert for registrering i denne rettssaken. Stabiliteten til behandlede hjernemetastaser bør bekreftes ved gjentatte avbildningsstudier (CT-hjerne eller MR (magnetisk resonansavbildning) hjerne) utført minst en måned etter fullført behandling.
• Tidligere MEK (metyletylketon) hemmer eller tidligere behandling med EGFR TKI (tyrosinkinasehemmer).
• Større operasjon eller betydelig traumatisk skade som oppstår innen 21 dager før behandling.
• Abnormiteter i hornhinnen basert på anamnese (f.eks. tørre øyne-syndrom, Sjogrens syndrom), medfødt abnormitet (f.eks. Fuchs-dystrofi), unormal spaltelampeundersøkelse med et vital fargestoff (f.eks. fluorescein, Bengal-Rose) og/eller en unormal hornhinnesensitivitetstest (Schirmer-test eller lignende tåreproduksjonstest).
• Sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner eller behov for IV (intravenøs) næring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller aktiv magesårsykdom.
• Pasienter med ukontrollert hypertensjon som allerede er på optimal medisinering, pasienter med klasse II eller større hjertesvikt, enhver nåværende eller tidligere historie med kardiomyopati. Pasient med baseline LVEF (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) mindre enn 50 %, atrieflimmer, nylig hjerteinfarkt eller ustabil iskemisk hjertesykdom.
• Pasienter med QTc-intervall (korrigert QT-intervall) større enn 450 msek eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse (Q-bølge, T-bølge) eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) inkludert hjertesvikt som oppfyller New York Heart Association (NYHA) klasse III og IV definisjoner er ekskludert. Dette inkluderer ikke QTc-forlengelse sekundært til en pacet rytme. Hvis en pasient har en pacet rytme, tillates QTc-nivåer mindre enn eller lik 500 (grad 1), og pasienter med QTc > 500 ekskluderes.
• Nødvendig bruk av samtidig medisin som kan forlenge QT-intervallet. En omfattende liste over midler med potensial til å forårsake QTc-forlengelse finnes på http://www.arizonacert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.htm.
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f. inflammatorisk tarmsykdom), eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, hepatitt B eller C, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi AZD6244 er et MEK-hemmermiddel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med AZD6244, bør amming avbrytes hvis moren behandles med AZD6244. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• HIV (humant immunsviktvirus)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med AZD6244. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.

INKLUDERING AV KVINNER OG MINORITETER:

Både menn og kvinner og medlemmer av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne rettssaken.