Inhibiteur de la voie de signalisation gamma-sécrétase/notch RO4929097, paclitaxel et carboplatine avant la chirurgie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif de stade II ou III

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer du sein histologiquement confirmé qui est négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (Her-2) (immunohistochimie [IHC] 0-1+ les patients sont éligibles sans hybridation in situ par fluorescence [FISH] ; les patients IHC2+ sont éligibles avec FISH négatif ; si FISH uniquement est effectué HER2/sonde d'énumération des chromosomes [CEP]17 < 2,0) ; la tumeur invasive doit être négative pour les récepteurs hormonaux définis comme étant à la fois le récepteur des œstrogènes et le récepteur de la progestérone. La coloration IHC est présente dans moins de 10 % des cellules cancéreuses invasives.
• Les patientes éligibles doivent avoir un cancer du sein de stade clinique II-III ; les patientes atteintes d'un cancer du sein inflammatoire ne sont pas éligibles
• Les patientes doivent avoir une tumeur mammaire primaire mesurable cliniquement ou radiographiquement mesurant >= 2,0 cm
• Aucun traitement antérieur, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie ou la biothérapie pour le cancer du sein actuellement diagnostiqué n'est autorisé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky > 80 %)
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant
• test de grossesse; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration de RO4929097 ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097

• Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

  • Patientes ayant des règles régulières
  • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
  • Femmes ayant subi une ligature des trompes

• Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

  • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
  • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
• Capacité à avaler des pilules
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein inflammatoire ne sont pas éligibles
• Antécédents de cancer du sein invasif traité par chimiothérapie systémique (les patientes ayant des antécédents de carcinome canalaire in situ [CCIS] et de carcinome lobulaire in situ [CCIS] sont éligibles)
• Autres tumeurs malignes, sauf si le patient est considéré comme indemne de maladie depuis 5 ans ou plus avant l'inscription à l'étude ; les patients atteints des cancers suivants sont éligibles s'ils ont été diagnostiqués et traités au cours des 5 dernières années : carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome in situ du côlon, mélanome in situ et carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin) ne sont pas éligibles
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) et inducteur de l'activité enzymatique CYP3A4 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas passer à des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Des études précliniques indiquent que RO4929097 est un substrat du cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) et inducteur de l'activité enzymatique CYP2C8 ; la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP2C8 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP2C8 doivent être remplacés par des médicaments alternatifs afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas passer à des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Les patients sérologiquement positifs pour l'hépatite A, B ou C, ou ayant des antécédents de maladie du foie, d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose ne sont pas éligibles
• Anomalies électrolytiques non contrôlées, y compris hypocalcémie, hypomagnésémie et hypokaliémie ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable et antécédents de torsades de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Cardiovasculaire : intervalle QT corrigé (QTc) initial > 450 msec chez les hommes ou QTc > 470 msec chez les femmes
• Nécessité d'antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités de grade 2 <Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude
• Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus