Gamma-sekretas/notch-signalvägshämmare RO4929097, paklitaxel och karboplatin före operation vid behandling av patienter med steg II eller steg III trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftad bröstcancer som är negativ för human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (Her-2) (immunohistokemi [IHC] 0-1+ patienter är berättigade utan fluorescens in situ hybridisering [FISH]; IHC2+ patienter är berättigade med negativ FISH om endast FISH görs HER2/kromosomuppräkningsprob [CEP]17 < 2,0); den invasiva tumören måste vara hormonreceptornegativ definierad som både östrogenreceptor- och progesteronreceptor-IHC-färgning som finns i mindre än 10 % av invasiva cancerceller
• Berättigade patienter måste ha kliniskt stadium II-III bröstcancer; patienter med inflammatorisk bröstcancer är inte berättigade
• Patienter måste ha kliniskt eller radiografiskt mätbar primär brösttumör som mäter >= 2,0 cm
• Ingen tidigare behandling inklusive strålbehandling, kemoterapi eller bioterapi för den för närvarande diagnostiserade bröstcancern är tillåten
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky > 80 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler > 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 2,5 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin < 1,5 X institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Graviditetstestning; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av RO4929097; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; före dispensering av RO4929097 måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097

• Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

  • Patienter med regelbunden mens
  • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
  • Kvinnor som har haft tubal ligering

• Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

  • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
  • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
• Förmåga att svälja piller
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med inflammatorisk bröstcancer är inte behöriga
• Tidigare invasiv bröstcancer behandlad med systemisk kemoterapi (patienter med tidigare duktalt karcinom in situ [DCIS] och lobulärt karcinom in situ [LCIS] är berättigade)
• Andra maligniteter om inte patienten anses vara sjukdomsfri i 5 eller fler år före studieregistrering; patienter med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: karcinom in situ i livmoderhalsen, karcinom in situ i tjocktarmen, melanom in situ och basal- och skivepitelcancer i huden
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller andra medel som används i studien
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin) är inte berättigade
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 bytas till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för cytokrom P450, familj 2, underfamilj C, polypeptid 8 (CYP2C8) och inducerare av CYP2C8-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP2C8-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP2C8 bytas till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter som är serologiskt positiva för hepatit A, B eller C, eller som har en historia av leversjukdom, andra former av hepatit eller cirros är inte berättigade
• Okontrollerade elektrolytavvikelser inklusive hypokalcemi, hypomagnesemi och hypokalemi; symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris och en historia av torsades de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Amning ska avbrytas om mamman behandlas med RO4929097
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Kardiovaskulär: baslinjekorrigerat QT-intervall (QTc) > 450 msek hos män eller QTc > 470 msek hos kvinnor
• Ett krav på antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc
• Patienter som inte har återhämtat sig till < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte kvalificerade att delta i denna studie
• Perifer neuropati av grad 2 eller högre