Inhibitor signální dráhy gama-sekretázy/notch RO4929097, paklitaxel a karboplatina před chirurgickým zákrokem u pacientů s trojitě negativním karcinomem prsu stadia II nebo stadia III

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený karcinom prsu, který je negativní na receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (Her-2) (pacienti s imunohistochemií [IHC] 0-1+ jsou způsobilí bez fluorescenční in situ hybridizace [FISH]; pacienti s IHC2+ jsou způsobilí s negativní FISH pokud se provádí pouze FISH sonda pro stanovení počtu HER2/chromozomů [CEP]17 < 2,0); invazivní nádor musí být negativní na hormonální receptor definovaný jako barvení estrogenového receptoru i progesteronového receptoru IHC přítomné v méně než 10 % invazivních rakovinných buněk
• Způsobilé pacientky musí mít klinický karcinom prsu II-III; pacientky se zánětlivým karcinomem prsu nejsou způsobilé
• Pacientky musí mít klinicky nebo radiograficky měřitelný primární nádor prsu, který měří >= 2,0 cm
• U aktuálně diagnostikovaného karcinomu prsu není povolena žádná předchozí léčba včetně radiační terapie, chemoterapie nebo bioterapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky > 80 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Těhotenské testy; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie v období 24 hodin před podáním RO4929097; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.

• Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

  • Pacientky s pravidelnou menstruací
  • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
  • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

• Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

  • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
  • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
• Schopnost polykat pilulky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacientky se zánětlivým karcinomem prsu nejsou vhodné
• Invazivní karcinom prsu v anamnéze léčený systémovou chemoterapií (vhodné jsou pacientky s anamnézou duktálního karcinomu in situ [DCIS] a lobulárního karcinomu in situ [LCIS])
• Jiné malignity, pokud pacient není považován za pacienta bez onemocnění po dobu 5 nebo více let před registrací do studie; pacienti s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni během posledních 5 let: karcinom in situ děložního čípku, karcinom in situ tlustého střeva, melanom in situ a bazaliom a spinocelulární karcinom kůže
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin), nejsou způsobilí
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) a induktorem aktivity enzymu CYP3A4; je třeba opatrnosti při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem cytochromu P450, rodiny 2, podrodiny C, polypeptidu 8 (CYP2C8) a induktorem aktivity enzymu CYP2C8; při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP2C8 je třeba postupovat opatrně; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP2C8, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Pacienti, kteří jsou sérologicky pozitivní na hepatitidu A, B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• Nekontrolované abnormality elektrolytů včetně hypokalcémie, hypomagnezémie a hypokalémie; symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris a anamnéza torsades de pointes nebo jiné významné srdeční arytmie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• Kardiovaskulární: výchozí korigovaný QT interval (QTc) > 450 ms u mužů nebo QTc > 470 ms u žen
• Požadavek na antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc
• Pacienti, kteří se neuzdravili na < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxicity 2. stupně související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii
• Periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší