Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097, Paclitaxel und Carboplatin vor der Operation bei der Behandlung von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs im Stadium II oder III

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen histologisch bestätigten Brustkrebs haben, der humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (Her-2) negativ ist (Immunhistochemie [IHC] 0-1+ Patienten sind ohne Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH] geeignet; IHC2+ Patienten sind mit negativem FISH geeignet , wenn nur FISH durchgeführt wird, HER2/Chromosomenzählungssonde [CEP]17 < 2,0); der invasive Tumor muss Hormonrezeptor-negativ sein, definiert als sowohl Östrogenrezeptor- als auch Progesteronrezeptor-IHC-Färbung, die in weniger als 10 % der invasiven Krebszellen vorhanden ist
• Geeignete Patientinnen müssen Brustkrebs im klinischen Stadium II-III haben; Patienten mit entzündlichem Brustkrebs sind nicht förderfähig
• Die Patientinnen müssen einen klinisch oder radiologisch messbaren primären Brusttumor haben, der >= 2,0 cm misst
• Eine vorherige Behandlung des aktuell diagnostizierten Brustkrebses, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie oder Biotherapie, ist nicht zulässig
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky > 80 %)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriereverhütung und eine andere Verhütungsmethode); Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Schwangerschaftstests; Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10-14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen unregelmäßig sind, während der Studie innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von RO4929097; ein positiver Urintest muss durch einen Serumschwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin für das teratogene Potenzial von RO4929097 bestätigen und dokumentieren

• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

  • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
  • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
  • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

• Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

  • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
  • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten in den Wechseljahren ist (keine Monatsblutung).
• Fähigkeit, Pillen zu schlucken
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit entzündlichem Brustkrebs sind nicht förderfähig
• Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs, der mit systemischer Chemotherapie behandelt wurde (Patienten mit einer Vorgeschichte von duktalem Karzinom in situ [DCIS] und lobulärem Karzinom in situ [LCIS] sind geeignet)
• Andere bösartige Erkrankungen, es sei denn, der Patient gilt vor Studienregistrierung seit 5 oder mehr Jahren als krankheitsfrei; Patienten mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Karzinom in situ des Dickdarms, Melanom in situ und Basal- und Plattenepithelkarzinom der Haut
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin), sind nicht geeignet
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 8 (CYP2C8) und Induktor der CYP2C8-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP2C8-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP2C8 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose haben, sind nicht förderfähig
• Unkontrollierte Elektrolytanomalien einschließlich Hypokalzämie, Hypomagnesiämie und Hypokaliämie; symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und eine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Kardiovaskulär: Basislinienkorrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen
• Eine Notwendigkeit für Antiarrhythmika oder andere Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher