Inibitore della via di segnalazione gamma-secretasi/notch RO4929097, paclitaxel e carboplatino prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio II o stadio III

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma mammario istologicamente confermato che sia negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (Her-2) (immunoistochimica [IHC] 0-1+ i pazienti sono idonei senza ibridazione in situ fluorescente [FISH]; i pazienti IHC2+ sono idonei con FISH negativo ; se si esegue solo FISH HER2/sonda di enumerazione cromosomica [CEP]17 < 2.0); il tumore invasivo deve essere negativo al recettore ormonale definito come colorazione IHC del recettore degli estrogeni e del recettore del progesterone presente in meno del 10% delle cellule tumorali invasive
• Le pazienti idonee devono avere un carcinoma mammario in stadio clinico II-III; i pazienti con carcinoma mammario infiammatorio non sono ammissibili
• I pazienti devono avere un tumore mammario primitivo clinicamente o radiograficamente misurabile che misura >= 2,0 cm
• Non è consentito alcun trattamento precedente, inclusa la radioterapia, la chemioterapia o la bioterapia per il cancro al seno attualmente diagnosticato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky > 80%)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) < 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina < 1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare due forme di contraccezione (ovvero contraccezione di barriera e un altro metodo contraccettivo) almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dopo il trattamento; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio e per 12 mesi dopo la partecipazione allo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Test di gravidanza; le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima della prima dose di RO4929097 (siero o urina); un test di gravidanza (siero o urina) verrà somministrato ogni 4 settimane se i loro cicli mestruali sono regolari o ogni 2 settimane se i loro cicli sono irregolari durante lo studio entro il periodo di 24 ore prima della somministrazione di RO4929097; un test delle urine positivo deve essere confermato da un test di gravidanza su siero; prima di dispensare RO4929097, lo sperimentatore deve confermare e documentare l'uso da parte della paziente di due metodi contraccettivi, le date del test di gravidanza negativo e confermare la comprensione da parte della paziente del potenziale teratogeno di RO4929097

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono definite come segue:

  • Pazienti con mestruazioni regolari
  • Pazienti, dopo il menarca con amenorrea, cicli irregolari o che utilizzano un metodo contraccettivo che preclude l'emorragia da sospensione
  • Donne che hanno avuto la legatura delle tube

• Le pazienti di sesso femminile possono essere considerate NON potenzialmente fertili per i seguenti motivi:

  • La paziente è stata sottoposta a isterectomia addominale totale con salpingooforectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale
  • La paziente è clinicamente confermata in menopausa (nessun ciclo mestruale) da 24 mesi consecutivi
• Capacità di ingoiare pillole
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con carcinoma mammario infiammatorio non sono ammissibili
• Storia precedente di carcinoma mammario invasivo trattato con chemioterapia sistemica (sono ammissibili pazienti con una storia di carcinoma duttale in situ [DCIS] e carcinoma lobulare in situ [LCIS])
• Altri tumori maligni a meno che il paziente non sia considerato libero da malattia per 5 o più anni prima della registrazione allo studio; i pazienti con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ del colon, melanoma in situ e carcinoma a cellule basali e squamose della pelle
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a RO4929097 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che assumono farmaci con indici terapeutici ristretti metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450), incluso warfarin sodico (Coumadin) non sono idonei
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) e induttore dell'attività dell'enzima CYP3A4; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP3A4; inoltre, i pazienti che assumono farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP3A4 devono passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Gli studi preclinici indicano che RO4929097 è un substrato del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) e induttore dell'attività dell'enzima CYP2C8; si deve usare cautela quando si somministra RO4929097 in concomitanza con substrati, induttori e/o inibitori del CYP2C8; inoltre, i pazienti che stanno assumendo farmaci concomitanti che sono forti induttori/inibitori o substrati del CYP2C8 dovrebbero passare a farmaci alternativi per ridurre al minimo qualsiasi rischio potenziale; se tali pazienti non possono passare a farmaci alternativi, non saranno idonei a partecipare a questo studio
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti che sono sierologicamente positivi per l'epatite A, B o C, o hanno una storia di malattia del fegato, altre forme di epatite o cirrosi non sono ammissibili
• Anomalie elettrolitiche incontrollate tra cui ipocalcemia, ipomagnesiemia e ipokaliemia; insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile e una storia di torsioni di punta o altre aritmie cardiache significative
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con RO4929097
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Cardiovascolare: intervallo QT corretto al basale (QTc) > 450 msec nei maschi o QTc > 470 msec nelle femmine
• Un requisito per antiaritmici o altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc
• I pazienti che non si sono ripresi a tossicità di grado 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) correlati alla terapia precedente non sono idonei a partecipare a questo studio
• Neuropatia periferica di grado 2 o superiore