Inhibitor szlaku sygnałowego gamma-sekretazy/Notch RO4929097, paklitaksel i karboplatyna przed operacją w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi w stadium II lub III

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka piersi, który jest receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (Her-2) ujemnym (immunohistochemia [IHC] Pacjenci 0-1+ kwalifikują się bez fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ [FISH]; pacjenci IHC2+ kwalifikują się z ujemnym wynikiem FISH ; jeśli wykonano tylko FISH HER2/sonda do zliczania chromosomów [CEP]17 < 2,0); guz inwazyjny musi być ujemny pod względem receptorów hormonalnych, zdefiniowany jako wybarwienie IHC zarówno receptora estrogenowego, jak i progesteronowego w mniej niż 10% inwazyjnych komórek rakowych
• Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć raka piersi w stopniu zaawansowania klinicznego II-III; pacjenci z zapalnym rakiem piersi nie kwalifikują się
• Pacjenci muszą mieć mierzalny klinicznie lub radiologicznie pierwotny guz piersi o średnicy >= 2,0 cm
• Niedozwolone jest wcześniejsze leczenie, w tym radioterapia, chemioterapia lub bioterapia, w przypadku aktualnie zdiagnozowanego raka piersi
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky > 80%)
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita w granicach normy instytucjonalnej
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) < 2,5 X górna granica normy
• Kreatynina < 1,5 X instytucjonalna górna granica normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu i przez 12 miesięcy po uczestnictwie w badaniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Testy ciążowe; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem RO4929097; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097

• Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

  • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
  • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
  • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

• Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

  • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
  • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
• Zdolność do połykania tabletek
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci z zapalnym rakiem piersi nie kwalifikują się
• Wcześniejsza historia inwazyjnego raka piersi leczonego systemową chemioterapią (pacjenci z rakiem przewodowym in situ [DCIS] i rakiem zrazikowym in situ [LCIS] w wywiadzie kwalifikują się)
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że pacjent jest wolny od choroby przez co najmniej 5 lat przed rejestracją do badania; pacjentki z następującymi nowotworami są kwalifikowane, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak in situ szyjki macicy, rak in situ okrężnicy, czerniak in situ oraz rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innych środków użytych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin), nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) i induktorem aktywności enzymu CYP3A4; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem cytochromu P450, rodziny 2, podrodziny C, polipeptydu 8 (CYP2C8) i induktorem aktywności enzymatycznej CYP2C8; należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i/lub inhibitorami CYP2C8; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP2C8 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli takich pacjentów nie można zmienić na leki alternatywne, nie będą oni kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci, którzy są serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C lub mają historię chorób wątroby, innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby, nie kwalifikują się
• Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, w tym hipokalcemia, hipomagnezemia i hipokaliemia; objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna i torsades de pointes w wywiadzie lub inne istotne zaburzenia rytmu serca
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Układ sercowo-naczyniowy: skorygowany wyjściowy odstęp QT (QTc) > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet
• Konieczność stosowania leków przeciwarytmicznych lub innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc
• Do udziału w tym badaniu nie kwalifikują się pacjenci, u których objawy toksyczności stopnia < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 związane z wcześniejszą terapią nie powróciły
• Neuropatia obwodowa stopnia 2 lub wyższego