Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097, Paclitaxel og Carboplatin før operation til behandling af patienter med trin II eller trin III triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have histologisk bekræftet brystkræft, der er human epidermal vækstfaktor receptor 2 (Her-2) negativ (immunohistokemi [IHC] 0-1+ patienter er kvalificerede uden fluorescens in situ hybridisering [FISH]; IHC2+ patienter er kvalificerede med negativ FISH hvis FISH kun udføres HER2/kromosomoptællingsprobe [CEP]17 < 2,0); den invasive tumor skal være hormonreceptornegativ defineret som både østrogenreceptor- og progesteronreceptor-IHC-farvning til stede i mindre end 10 % af invasive cancerceller
• Berettigede patienter skal have klinisk stadium II-III brystkræft; patienter med inflammatorisk brystkræft er ikke berettigede
• Patienter skal have klinisk eller radiografisk målbar primær brysttumor, der måler >= 2,0 cm
• Ingen forudgående behandling inklusive strålebehandling, kemoterapi eller bioterapi for den aktuelt diagnosticerede brystkræft er tilladt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky > 80 %)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin < 1,5 X institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og én anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Graviditetstest; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administration af RO4929097; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097

• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

  • Patienter med regelmæssig menstruation
  • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
  • Kvinder, der har haft tubal ligering

• Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

  • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
• Evne til at sluge piller
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med inflammatorisk brystkræft er ikke kvalificerede
• Tidligere invasiv brystkræft behandlet med systemisk kemoterapi (patienter med en historie med duktalt carcinom in situ [DCIS] og lobulært carcinom in situ [LCIS] er kvalificerede)
• Andre maligniteter, medmindre patienten anses for at være sygdomsfri i 5 eller flere år før studieregistrering; patienter med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: carcinom in situ i livmoderhalsen, carcinom in situ i tyktarmen, melanom in situ og basal- og pladecellecarcinom i huden
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser viser, at RO4929097 er et substrat for cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og inducerer af CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Prækliniske undersøgelser indikerer, at RO4929097 er et substrat for cytochrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) og inducerer af CYP2C8-enzymaktivitet; der skal udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP2C8-substrater, inducere og/eller inhibitorer; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP2C8, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket
• Ukontrollerede elektrolytabnormiteter, herunder hypocalcæmi, hypomagnesiæmi og hypokaliæmi; symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris og en historie med torsades de pointes eller andre signifikante hjertearytmier
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Kardiovaskulær: baseline korrigeret QT-interval (QTc) > 450 msek hos mænd eller QTc > 470 msek hos kvinder
• Et krav om antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc
• Patienter, der ikke er kommet sig til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse
• Perifer neuropati af grad 2 eller højere