Ингибитор гамма-секретазы/сигнального пути Notch RO4929097, паклитаксел и карбоплатин перед операцией при лечении пациентов с тройным негативным раком молочной железы стадии II или стадии III

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак молочной железы, отрицательный по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (Her-2) (иммуногистохимия [IHC] 0-1+ пациенты подходят без флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]; пациенты IHC2+ подходят с отрицательным FISH ; если выполняется только FISH HER2/датчик подсчета хромосом [CEP]17 < 2,0); инвазивная опухоль должна быть негативной по гормональным рецепторам, определяемым как рецептор эстрогена, так и рецептор прогестерона. Окрашивание IHC присутствует менее чем в 10% инвазивных раковых клеток.
• Подходящие пациенты должны иметь клиническую стадию рака молочной железы II-III; пациенты с воспалительным раком молочной железы не имеют права
• Пациенты должны иметь клинически или рентгенологически измеримую первичную опухоль молочной железы размером >= 2,0 см.
• Никакое предварительное лечение, включая лучевую терапию, химиотерапию или биотерапию для диагностированного в настоящее время рака молочной железы, не допускается.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (по Карновскому > 80%)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин <1,5 X верхней границы нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Тестирование на беременность; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения RO4929097; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.

• Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

  • Пациентки с регулярными менструациями
  • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
  • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

• Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

  • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
  • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
• Способность глотать таблетки
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с воспалительным раком молочной железы не имеют права
• Инвазивный рак молочной железы в анамнезе, получавший системную химиотерапию (подходят пациенты с протоковой карциномой in situ [DCIS] и лобулярной карциномой in situ [LCIS] в анамнезе)
• Другие злокачественные новообразования, если пациент не считается здоровым в течение 5 или более лет до регистрации в исследовании; пациенты со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: карцинома in situ шейки матки, карцинома in situ толстой кишки, меланома in situ, а также базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава RO4929097 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (кумадин), не подходят.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом цитохрома Р450, семейства 3, подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4) и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом цитохрома P450, семейства 2, подсемейства C, полипептида 8 (CYP2C8) и индуктором активности фермента CYP2C8; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP2C8; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP2C8, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатит А, В или С или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза не подходят для участия в исследовании.
• Неконтролируемые нарушения электролитного баланса, включая гипокальциемию, гипомагниемию и гипокалиемию; симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и история torsades de pointes или других значительных сердечных аритмий
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает RO4929097
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.
• Сердечно-сосудистые заболевания: исходный скорректированный интервал QT (QTc) > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин
• Потребность в антиаритмических средствах или других лекарствах, которые, как известно, удлиняют интервал QTc.
• Пациенты, которые не выздоровели до токсичности 2 степени < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.
• Периферическая невропатия 2 степени и выше