Gamma-sekretase/notch-signalveihemmer RO4929097, paklitaksel og karboplatin før kirurgi ved behandling av pasienter med stadium II eller stadium III trippelnegativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasientene må ha histologisk bekreftet brystkreft som er human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (Her-2) negativ (immunhistokjemi [IHC] 0-1+ pasienter er kvalifisert uten fluorescens in situ hybridisering [FISH]; IHC2+ pasienter er kvalifisert med negativ FISH hvis FISH bare gjøres HER2/kromosomoppregningsprobe [CEP]17 < 2,0); den invasive svulsten må være hormonreseptornegativ definert som både østrogenreseptor og progesteronreseptor IHC-farging tilstede i mindre enn 10 % av invasive kreftceller
• Kvalifiserte pasienter må ha klinisk stadium II-III brystkreft; Pasienter med inflammatorisk brystkreft er ikke kvalifisert
• Pasienter må ha klinisk eller radiografisk målbar primær brysttumor som måler >= 2,0 cm
• Ingen tidligere behandling inkludert strålebehandling, kjemoterapi eller bioterapi for den nåværende diagnostiserte brystkreften er tillatt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky > 80 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin < 1,5 X institusjonell øvre grense for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• graviditetstesting; kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller annenhver uke hvis syklusen er uregelmessig under undersøkelsen innen 24-timersperioden før administrering av RO4929097; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097

• Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

  • Pasienter med regelmessig menstruasjon
  • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
  • Kvinner som har hatt tubal ligering

• Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

  • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
• Evne til å svelge piller
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med inflammatorisk brystkreft er ikke kvalifisert
• Tidligere historie med invasiv brystkreft behandlet med systemisk kjemoterapi (pasienter med en historie med duktalt karsinom in situ [DCIS] og lobulært karsinom in situ [LCIS] er kvalifisert)
• Andre maligniteter med mindre pasienten anses å være sykdomsfri i 5 eller flere år før studieregistrering; Pasienter med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: karsinom in situ i livmorhalsen, karsinom in situ i tykktarmen, melanom in situ og basal- og plateepitelkarsinom i huden
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller andre midler brukt i studien
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin) er ikke kvalifiserte
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) og induserer av CYP3A4-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) og induserer av CYP2C8-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP2C8-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP2C8 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt A, B eller C, eller har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller cirrhose er ikke kvalifiserte
• Ukontrollerte elektrolyttavvik inkludert hypokalsemi, hypomagnesemi og hypokalemi; symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris og en historie med torsades de pointes eller andre betydelige hjertearytmier
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med RO4929097
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert
• Kardiovaskulær: baseline korrigert QT-intervall (QTc) > 450 msek hos menn eller QTc > 470 msek hos kvinner
• Et krav til antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc
• Pasienter som ikke har blitt friske til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien
• Perifer nevropati av grad 2 eller høyere