Inibidor da via de sinalização gama-secretase/notch RO4929097, paclitaxel e carboplatina antes da cirurgia no tratamento de pacientes com câncer de mama triplo negativo em estágio II ou estágio III

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama histologicamente confirmado que é receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (Her-2) negativo (imunohistoquímica [IHC] 0-1+ pacientes são elegíveis sem hibridização in situ fluorescente [FISH]; pacientes IHC2+ são elegíveis com FISH negativo ; se apenas FISH for feito sonda de enumeração de cromossomos/HER2 [CEP]17 < 2,0); o tumor invasivo deve ser receptor de hormônio negativo definido como ambos os receptores de estrogênio e progesterona coloração IHC presente em menos de 10% das células cancerígenas invasivas
• Os pacientes elegíveis devem ter câncer de mama em estágio clínico II-III; pacientes com câncer de mama inflamatório não são elegíveis
• Os pacientes devem ter tumor primário de mama clinicamente ou radiograficamente mensurável que mede >= 2,0 cm
• Nenhum tratamento prévio, incluindo radioterapia, quimioterapia ou bioterapia para o câncer de mama atualmente diagnosticado, é permitido
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky > 80%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) < 2,5 X limite superior institucional do normal
• Creatinina < 1,5 X limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
• Teste de gravidez; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de RO4929097; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

  • Pacientes com menstruação regular
  • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
  • Mulheres que fizeram laqueadura

• Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

  • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
  • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
• Capacidade de engolir comprimidos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com câncer de mama inflamatório não são elegíveis
• História prévia de câncer de mama invasivo tratado com quimioterapia sistêmica (pacientes com história de carcinoma ductal in situ [DCIS] e carcinoma lobular in situ [LCIS] são elegíveis)
• Outras malignidades, a menos que o paciente seja considerado livre de doença por 5 anos ou mais antes do registro no estudo; pacientes com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ do cólon, melanoma in situ e carcinoma basocelular e escamoso da pele
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou a outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin) são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) e indutor da atividade da enzima CYP3A4; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) e indutor da atividade da enzima CYP2C8; deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP2C8; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP2C8 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes sorologicamente positivos para hepatite A, B ou C, ou com histórico de doença hepática, outras formas de hepatite ou cirrose não são elegíveis
• Anormalidades eletrolíticas descontroladas, incluindo hipocalcemia, hipomagnesemia e hipocalemia; insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável e história de torsades de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Cardiovascular: intervalo QT corrigido basal (QTc) > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres
• Um requisito para antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades de grau 2 < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo
• Neuropatia periférica de grau 2 ou superior