Gamma-szekretáz/bevágás jelút-gátló RO4929097, paclitaxel és karboplatin műtét előtt II. vagy III. stádiumú hármas negatív emlőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt emlőrákban kell lenniük, amely humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (Her-2) negatív (immunhisztokémiai [IHC] 0-1+ betegek alkalmasak fluoreszcens in situ hibridizáció nélkül [FISH]; IHC2+ betegek alkalmasak negatív FISH-re ha csak FISH-t végeznek, HER2/kromoszóma-számlálási próba [CEP]17 < 2,0); az invazív daganatnak hormonreceptor-negatívnak kell lennie, úgy definiálva, hogy mind az ösztrogénreceptor, mind a progeszteron receptor IHC festődése az invazív rákos sejtek kevesebb mint 10%-ában van jelen
• A jogosult betegeknek II-III. klinikai stádiumú emlőrákban kell szenvedniük; gyulladásos emlőrákban szenvedő betegek nem jogosultak
• A betegeknek klinikailag vagy radiográfiailag mérhető elsődleges emlődaganattal kell rendelkezniük, amelynek mérete >= 2,0 cm
• A jelenleg diagnosztizált emlőrák előzetes kezelése, beleértve a sugárterápiát, kemoterápiát vagy bioterápiát, nem megengedett
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1 (Karnofsky > 80%)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám > 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) < 2,5-szerese a normál intézményes felső határának
• Kreatinin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határértéknek VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak két fogamzásgátlási formát (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónapig a kezelést követően; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálatban való részvételt követő 12 hónapig, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.
• Terhességi vizsgálat; a fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) kell végezniük az RO4929097 (szérum vagy vizelet) első adagját megelőző 10-14 napon belül és 24 órán belül; terhességi tesztet (szérumot vagy vizeletet) 4 hetente kell elvégezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy 2 hetente, ha a ciklusuk rendszertelen, a vizsgálat ideje alatt az RO4929097 beadását megelőző 24 órán belül; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; az RO4929097 kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette az RO4929097 teratogén potenciálját.

• A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

  • Rendszeres menstruációjú betegek
  • Menarchát követően amenorrhoeával, szabálytalan ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
  • Petevezeték-lekötésen átesett nők

• A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

  • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
  • A páciens orvosilag megerősítette, hogy 24 egymást követő hónapig menopauzás (nincs menstruáció)
• A tabletták lenyelésének képessége
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Gyulladásos emlőrákban szenvedő betegek nem jogosultak
• Korábbi szisztémás kemoterápiával kezelt invazív emlőrák (azok a betegek, akiknek a kórelőzményében in situ ductalis carcinoma [DCIS] és lobuláris karcinóma in situ [LCIS] szerepelnek, jogosultak
• Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha a beteg a vizsgálati regisztrációt megelőző 5 vagy több évig betegségmentesnek minősül; a következő daganatos megbetegedésekben szenvedő betegek jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálják és kezelik: méhnyak in situ carcinoma, in situ vastagbél carcinoma, melanoma in situ, valamint bazális és laphámsejtes bőrrák
• Az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin)
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az RO4929097 a citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid (CYP3A4) szubsztrátja és a CYP3A4 enzimaktivitás indukálója; óvatosan kell eljárni, ha az RO4929097-et CYP3A4 szubsztrátokkal, induktorokkal és/vagy inhibitorokkal egyidejűleg adagolják; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/inhibitorai vagy szubsztrátjai, alternatív gyógyszerekre kell átállítani a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében; ha az ilyen betegek nem válthatók át alternatív gyógyszerekre, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az RO4929097 a citokróm P450, 2. család, C alcsalád, 8. polipeptid (CYP2C8) szubsztrátja és a CYP2C8 enzimaktivitás indukálója; óvatosan kell eljárni, ha az RO4929097-et CYP2C8 szubsztrátokkal, induktorokkal és/vagy inhibitorokkal egyidejűleg adagolják; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP2C8 erős induktorai/inhibitorai vagy szubsztrátjai, alternatív gyógyszerekre kell átállítani a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében; ha az ilyen betegek nem válthatók át alternatív gyógyszerekre, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, akik megzavarhatják a bélből történő felszívódást; a betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• Azok a betegek, akik szerológiailag pozitívak hepatitis A-ra, B-re vagy C-re, vagy akiknek a kórelőzményében májbetegség, egyéb hepatitis vagy cirrhosis szerepel, nem támogathatók.
• Kontrollálatlan elektrolit-rendellenességek, beleértve a hipokalcémiát, hipomagnéziát és hipokalémiát; tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris és torsades de pointes vagy más jelentős szívritmuszavar a kórtörténetben
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát RO4929097-tel kezelik
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak
• Kardiovaszkuláris: kiindulási korrigált QT-intervallum (QTc) > 450 msec férfiaknál vagy QTc > 470 ms nőknél
• Szükséges antiarrhythmiás szerek vagy más olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-t
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. fokozatú, korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• 2-es vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia