Gamma-Secretase/Notch-signaleringsrouteremmer RO4929097, paclitaxel en carboplatine vóór een operatie bij de behandeling van patiënten met triple-negatieve borstkanker in stadium II of stadium III

Inclusiecriteria:

• De patiënten moeten histologisch bevestigde borstkanker hebben die humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (Her-2) negatief is (immunohistochemie [IHC] 0-1+ patiënten komen in aanmerking zonder fluorescentie in situ hybridisatie [FISH]; IHC2+ patiënten komen in aanmerking met negatieve FISH ; als alleen FISH wordt gedaan HER2/chromosoomtellingssonde [CEP]17 < 2,0); de invasieve tumor moet hormoonreceptor-negatief zijn, gedefinieerd als zowel de oestrogeenreceptor als de progesteronreceptor IHC-kleuring aanwezig in minder dan 10% van de invasieve kankercellen
• Geschikte patiënten moeten klinische stadium II-III borstkanker hebben; patiënten met inflammatoire borstkanker komen niet in aanmerking
• Patiënten moeten een klinisch of radiografisch meetbare primaire borsttumor hebben van >= 2,0 cm
• Er is geen voorafgaande behandeling toegestaan, waaronder bestralingstherapie, chemotherapie of biotherapie voor de huidig ​​gediagnosticeerde borstkanker
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky > 80%)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Leukocyten >= 3.000/mL
• Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Zwangerschapstesten; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine); er wordt elke 4 weken een zwangerschapstest (serum of urine) toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van RO4929097; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voorafgaand aan de verstrekking van RO4929097 moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums van een negatieve zwangerschapstest hebben vastgesteld en moet bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

  • Patiënten met regelmatige menstruatie
  • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
  • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

• Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

  • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
  • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
• Vermogen om pillen te slikken
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met inflammatoire borstkanker komen niet in aanmerking
• Voorgeschiedenis van invasieve borstkanker behandeld met systemische chemotherapie (patiënten met een voorgeschiedenis van ductaal carcinoom in situ [DCIS] en lobulair carcinoom in situ [LCIS] komen in aanmerking)
• Andere maligniteiten, tenzij de patiënt 5 jaar of langer voorafgaand aan de onderzoeksregistratie als ziektevrij wordt beschouwd; patiënten met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: carcinoma in situ van de cervix, carcinoma in situ van de dikke darm, melanoom in situ en basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin), komen niet in aanmerking
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van cytochroom P450, familie 2, subfamilie C, polypeptide 8 (CYP2C8) en inductor van CYP2C8-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP2C8-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP2C8 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten die serologisch positief zijn voor hepatitis A, B of C, of ​​een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking
• Ongecontroleerde elektrolytenafwijkingen waaronder hypocalciëmie, hypomagnesiëmie en hypokaliëmie; symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris en een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking
• Cardiovasculair: baseline gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen
• Een vereiste voor anti-aritmica of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze QTc verlengen
• Patiënten die niet zijn hersteld tot <Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Perifere neuropathie van graad 2 of hoger