Inhibidor de la vía de señalización de gamma-secretasa/Notch RO4929097, paclitaxel y carboplatino antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio II o estadio III

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama histológicamente confirmado que sea negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (Her-2) (los pacientes inmunohistoquímicos [IHC] 0-1+ son elegibles sin hibridación fluorescente in situ [FISH]; los pacientes IHC2+ son elegibles con FISH negativo ; si solo se realiza FISH HER2/sonda de enumeración cromosómica [CEP]17 < 2,0); el tumor invasivo debe ser receptor de hormonas negativo definido como receptor de estrógeno y receptor de progesterona tinción IHC presente en menos del 10 % de las células cancerosas invasivas
• Los pacientes elegibles deben tener cáncer de mama en estadio clínico II-III; los pacientes con cáncer de mama inflamatorio no son elegibles
• Los pacientes deben tener un tumor mamario primario medible clínica o radiográficamente que mida >= 2,0 cm
• No se permite ningún tratamiento previo, incluida la radioterapia, la quimioterapia o la bioterapia para el cáncer de mama actualmente diagnosticado.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 1 (Karnofsky > 80 %)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina < 1,5 X límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Pruebas de embarazo; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de RO4929097; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial teratogénico de RO4929097

• Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

  • Pacientes con menstruaciones regulares.
  • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
  • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

• Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

  • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
  • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
• Capacidad para tragar pastillas.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con cáncer de mama inflamatorio no son elegibles
• Historial previo de cáncer de mama invasivo tratado con quimioterapia sistémica (los pacientes con antecedentes de carcinoma ductal in situ [DCIS] y carcinoma lobulillar in situ [LCIS] son ​​elegibles)
• Otras neoplasias malignas, a menos que se considere que el paciente no ha padecido la enfermedad durante 5 años o más antes del registro en el estudio; Los pacientes con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma in situ del colon, melanoma in situ y carcinoma de células basales y escamosas de la piel.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin), no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es sustrato del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) e inductor de la actividad de la enzima CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es sustrato del citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) e inductor de la actividad de la enzima CYP2C8; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP2C8; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son fuertes inductores/inhibidores o sustratos de CYP2C8 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis A, B o C, o con antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Anomalías electrolíticas no controladas que incluyen hipocalcemia, hipomagnesemia e hipopotasemia; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable y antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe tratamiento con RO4929097
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Cardiovascular: intervalo QT corregido inicial (QTc) > 450 ms en hombres o QTc > 470 ms en mujeres
• Requerimiento de antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc
• Los pacientes que no se han recuperado de toxicidades de grado 2 de < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio
• Neuropatía periférica de grado 2 o superior