MK-2206 + Thérapie endocrinienne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs

Critère d'intégration:

1. Carcinome mammaire invasif de stade IV clinique, documenté par analyse histologique, ER-positif et/ou PR-positif par immunohistochimie (IHC), traitement endocrinien antérieur dans le cadre métastatique ou récidive métastatique dans les 6 mois suivant l'hormonothérapie adjuvante. Peut avoir une maladie mesurable ou non mesurable, les deux sont autorisés. N'importe quel nombre d'agents hormonaux ou chimiothérapeutiques antérieurs est acceptable
2. Femme et ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
3. Statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG

4. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

   Hématologique:

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /μL
   • Plaquettes ≥ 100 000 /μL
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL

   Rénal:

   - Créatinine sérique ou clairance de la créatinine calculée† - ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) OU ≥ 60 mL/min pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 x la LSN institutionnelle

   Hépatique:

   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
   • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques connues

   Coagulation:

   • Temps de prothrombine (PT)/INR ≤ 1,2 x LSN
   • Temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,2 x LSN

   Métabolique:

   -HBA1C ≤ 8%

   † Clairance de la créatinine calculée selon la norme institutionnelle

   ‡ Jeûne défini comme au moins 8 heures sans prise orale

5. - La patiente en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif β-hCG dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude

6. Sujets féminins post-ménopausiques définis avant l'inscription au protocole par l'un des éléments suivants :

   • Au moins 55 ans
   • Moins de 55 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois ou valeurs d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/L et taux d'estradiol < ou égal à 20 UI/L
   • Ovariectomie bilatérale antérieure ou castration radiologique antérieure avec aménorrhée depuis au moins 6 mois
7. Le patient, ou son représentant légal, a volontairement accepté de participer en donnant son consentement éclairé par écrit
8. Capable d'avaler des capsules et n'a aucune condition chirurgicale ou anatomique qui empêchera d'avaler et d'absorber des médicaments oraux de façon continue
9. Peut recevoir une radiothérapie simultanée pour les métastases osseuses douloureuses ou les zones de fracture osseuse imminente tant que la radiothérapie est initiée avant l'entrée à l'étude. Ceux qui ont reçu une radiothérapie antérieure doivent être guéris de toute toxicité induite par ce traitement (grade de toxicité ≤ 1)

Critère d'exclusion:

1. Chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie biologique dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou le bevacizumab), ou non récupéré des événements indésirables dus aux agents précédents administrés plus de 4 semaines avant le jour 1 de l'étude. Si la toxicité résiduelle d'un traitement antérieur, la toxicité doit être ≤ Grade 1
2. Doit être au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure et toutes les plaies chirurgicales doivent être complètement cicatrisées
3. Participe actuellement ou a participé à une étude avec un composé ou un dispositif expérimental dans les 30 jours suivant le jour de l'étude 1
4. Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Cependant, les patients présentant des métastases du SNC qui ont terminé un traitement seraient éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant au moins 1 mois avant l'entrée, tel que défini comme : (1) aucune preuve de métastase nouvelle ou élargie du SNC (2) hors stéroïdes utilisés pour minimiser l'œdème cérébral environnant
5. Tumeur primitive du système nerveux central
6. Hypersensibilité connue aux composants du médicament à l'étude ou à ses analogues

7. Antécédents ou preuves actuelles de maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

   • insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine instable,
   • arythmie cardiaque,
   • antécédent ou preuve actuelle d'un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, et/ou un tracé ECG actuel anormal de l'avis de l'investigateur traitant,
   • allongement QTc initial > 450 msec (formule de Bazett). Les médicaments inclus dans les listes Arizona CERT 1 et 2 (annexe D) doivent être exclus. L'utilisation concomitante de médicaments associés à un risque accru d'allongement de l'intervalle QT doit être évitée chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital (Annexe D, Arizona CERT List 3). De même, l'utilisation concomitante de médicaments faiblement associés à l'allongement de l'intervalle QT doit généralement être évitée (Annexe D, Arizona CERT List 4). Les médicaments des listes 3 et 4 de l'Arizona CERT doivent être utilisés à la discrétion de l'investigateur et restreints le cas échéant. Toute thérapie administrée avec ces médicaments doit être utilisée avec prudence et les patients recevant ces médicaments doivent être étroitement surveillés.
8. Preuve de bradycardie cliniquement significative (HR < 50) ou antécédents de bradyarythmies cliniquement significatives telles que maladie du sinus, bloc AV du 2e degré (Mobitz de type 2) ou patients prenant des bêta-bloquants, des inhibiteurs calciques non dihydropyridines ou de la digoxine
9. Hypertension non contrôlée (c'est-à-dire 160/90 mHg SiBP). Les patients contrôlés par des médicaments antihypertenseurs seront autorisés à participer à l'étude
10. À risque important d'hypokaliémie (p. ex., patients sous diurétiques à forte dose ou souffrant de diarrhée récurrente)
11. Diabète mal contrôlé défini comme HbA1C > 8%
12. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis du médecin traitant Enquêteur
13. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences du procès
14. Le patient est, au moment de la signature du consentement éclairé, un utilisateur régulier (y compris "l'utilisation récréative") de toute drogue illicite ou a des antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de drogue ou d'alcool
15. Enceinte ou allaitante, ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude
16. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif
17. Antécédents connus d'hépatite B ou C ou d'hépatite A active
18. Ascite symptomatique ou épanchement pleural. Le patient qui est cliniquement stable après un traitement pour ces conditions est éligible
19. Recevoir un traitement avec des corticostéroïdes oraux (remarque : les corticostéroïdes inhalés sont autorisés)