Augmentation des doses de thalidomide en association avec le bortézomib et le melphalan à haute dose pour la BSCT (Thal/Mel/Vel)
Une étude de phase I/II sur l'augmentation des doses de thalidomide en association avec le bortézomib et le melphalan à haute dose en tant que régime de conditionnement pour la greffe autologue de cellules souches du sang périphérique chez les patients atteints de myélome multiple avancé
L'objectif premier de cette étude est de :
• Déterminer la dose maximale tolérée de thalidomide utilisée en conjonction avec le melphalan à dose intense, le bortézomib et le soutien des CSH autologues (syngéniques) dans le traitement de sauvetage des patients qui ont échoué à un traitement antérieur avec du melphalan à dose intense
Les objectifs secondaires de cette étude sont de :
- Déterminer les toxicités résultant de l'administration d'associations de thalidomide, de bortézomib et de melphalan
- Déterminer le taux de réponse complète (RC) et de très bonne réponse partielle (VgPR) chez les patients subissant une ASCT utilisant la thalidomide, le bortézomib et le melphalan
- Évaluer l'intervalle sans traitement après le traitement par l'association thalidomide, bortézomib et melphalan
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
VELCADE™ (bortézomib) pour injection est une petite molécule inhibitrice du protéasome développée par Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) comme nouvel agent pour traiter les tumeurs malignes humaines. VELCADE est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis (US FDA) et il est enregistré en Europe pour le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur.
En inhibant une cible moléculaire unique, le protéasome, le bortézomib affecte plusieurs voies de signalisation. L'effet antinéoplasique du bortézomib implique probablement plusieurs mécanismes distincts, notamment l'inhibition de la croissance cellulaire et des voies de survie, l'induction de l'apoptose et l'inhibition de l'expression des gènes qui contrôlent l'adhésion, la migration et l'angiogenèse cellulaires. Ainsi, les mécanismes par lesquels le bortézomib déclenche son activité antitumorale peuvent varier selon les types de tumeurs, et la mesure dans laquelle chaque voie affectée est essentielle à l'inhibition de la croissance tumorale pourrait également différer. Le bortézomib présente un nouveau profil de cytotoxicité dans les essais in vitro et in vivo du National Cancer Institute (NCI) (Adams et al., 1999). De plus, le bortézomib a une activité cytotoxique dans une variété de modèles de tumeurs de xénogreffe, à la fois en tant qu'agent unique et en combinaison avec la chimiothérapie et la radiothérapie (Steiner et al., 2001 ; Teicher et al., 1999 ; Cusack et al., 2001 ; LeBlanc et al., 2002 ; Pink et al., 2002). Notamment, le bortézomib induit l'apoptose dans les cellules qui surexpriment bcl-2, un trait génétique qui confère une croissance non régulée et une résistance aux chimiothérapies conventionnelles (McConkey et al., 1999).
On pense que le bortézomib est efficace dans le myélome multiple via son inhibition de l'activation du facteur nucléaire κB (NF-κB), son atténuation de la croissance cellulaire médiée par l'interleukine-6 (IL-6), un effet apoptotique direct et peut-être anti-angiogénique et autres effets.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, États-Unis, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Chaque patient doit répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :
- Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs
- Le sujet féminin est soit post-ménopausique, soit stérilisé chirurgicalement, soit disposé à utiliser une méthode de contraception acceptable telle que décrite dans le programme S.T.E.P.S. La participation au programme est obligatoire.
- Le sujet masculin accepte d'utiliser une méthode de contraception acceptable pendant la durée de l'étude, comme décrit dans le programme S.T.E.P.S. La participation au programme est obligatoire.
- Diagnostic confirmé de myélome multiple ou de leucémie à plasmocytes.
- Montrer une progression de la maladie après un précédent cycle de dose-intense de melphalan, ou moins qu'une réponse complète après un précédent cycle de dose-intense de melphalan. Les patients peuvent avoir reçu plus que lors d'une greffe autologue antérieure avec du melphalan à forte dose.
- Peut avoir reçu des traitements intermédiaires après la progression de la maladie après le melphalan à dose intense et avant l'inscription à ce protocole.
- Récupération des complications de la thérapie de sauvetage, si elle est administrée.
- Âge : ≥ 18 ans mais < 76 ans au moment de l'administration du melphalan.
- Sexe : Il n'y a pas de restriction de sexe.
Disponibilité de > 2x106 cellules CD34+ autologues du sang périphérique/kg ou d'un donneur syngénique répondant aux critères d'éligibilité pour le don syngénique.
- La greffe syngénique est privilégiée.
Critère d'exclusion:
- Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude.
- Chimiothérapie ou radiothérapie cytotoxique dans les 21 jours suivant le début du traitement dans cette étude.
- Traitement antérieur à forte dose dans les 56 jours suivant le début du traitement dans cette étude.
- Infections bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires incontrôlées .
- Métastases incontrôlées du SNC.
- Dépôt amyloïde connu dans le cœur.
- Dysfonctionnement des organes :
FEVG < 40 % ou insuffisance cardiaque ne répondant pas au traitement. DLCO <50 % de la valeur prévue et/ou recevant de l'oxygène continu supplémentaire. Preuve de dysfonctionnement synthétique hépatique, ou bilirubine totale > 2x ou AST > 3x LSN.
Clairance de la créatinine mesurée <20 ml/min. Neuropathie périphérique sensorielle de grade 4 dans les 14 jours suivant l'inscription.
- Score de Karnofsky < 70 %, sauf en cas de maladie osseuse directement causée par le myélome.
- Espérance de vie limitée par une autre maladie comorbide.
- Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ ou d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif
- Le sujet féminin est enceinte ou allaite (femmes) ou refuse d'utiliser des méthodes de contraception acceptables (hommes ou femmes) pendant douze mois après le traitement ou refuse de participer au programme S.T.E.P.S.
- Hypersensibilité documentée au melphalan, à la thalidomide ou au bortézomib, au bore ou au mannitol ou à tout composant de la formulation
- Patients incapables ou refusant de donner leur consentement
- Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
- Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux 14 jours avant l'inscription
- Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: La phase 1
Phase 1 comprenant des niveaux de dose de thalidomide de 600, 800, 1000 mg.
Trois patients seront inscrits à chaque niveau de dose de manière séquentielle avec un maximum de six patients inscrits au niveau de dose le plus élevé qui définit la toxicité limitant la dose.
La dose initiale sera de 600 mg/j x 5 jours (niveau de dose 1) administrée les jours -5 à -1 avant la transplantation.
Les doses seront augmentées dans l'ordre séquentiel indiqué ci-dessous par cohortes de patients.
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Cinq jours avant la greffe, le patient commence la thalidomide.
La gamme de doses sera de 600 mg pendant 5 jours à 1000 mg pendant 5 jours.
La dose de thalidomide est augmentée après que des groupes de 3 à 6 patients ont été traités.
4 jours avant la greffe et à nouveau la veille de la greffe, le patient recevra du bortézomib (VELCADE) par voie intraveineuse à une dose de 1,6 mg/m2 (mg/m2 signifie que la dose sera calculée en fonction de la taille et du poids du patient) . 2 jours avant la greffe, le patient recevra du melphalan 200 mg/m2 par voie intraveineuse.
La dexaméthasone est administrée avant le VELCADE et le melphalan.
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Expérimental: Phase 2
Niveau de dose de thalidomide de phase 2 de 1000 mg.
La dose maximale à tester est de 1000mg.
Lorsque le MTD sera défini, 40 patients supplémentaires seront inscrits à ce niveau.
Les 3 premiers patients de cette cohorte de 40 patients seront évalués pour la DLT (2 des 6 patients souffrant de DLT à cette dose nécessiteront une diminution de la dose comme décrit ci-dessus, et la phase II de l'étude sera réinitialisée au nouveau défini MTD).
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Cinq jours avant la greffe, le patient commence la thalidomide.
La gamme de doses sera de 600 mg pendant 5 jours à 1000 mg pendant 5 jours.
La dose de thalidomide est augmentée après que des groupes de 3 à 6 patients ont été traités.
4 jours avant la greffe et à nouveau la veille de la greffe, le patient recevra du bortézomib (VELCADE) par voie intraveineuse à une dose de 1,6 mg/m2 (mg/m2 signifie que la dose sera calculée en fonction de la taille et du poids du patient) . 2 jours avant la greffe, le patient recevra du melphalan 200 mg/m2 par voie intraveineuse.
La dexaméthasone est administrée avant le VELCADE et le melphalan.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée de thalidomide
Délai: L'escalade de dose sera basée sur l'évaluation de la tolérance déterminée après que le dernier patient de chaque cohorte ait atteint le jour +21.
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Dose maximale tolérée de thalidomide utilisée en association avec le melphalan à dose intense, le bortézomib et le soutien des CSH autologues (syngéniques) dans le traitement de sauvetage des patients en échec d'un traitement antérieur par le melphalan à dose intense
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L'escalade de dose sera basée sur l'évaluation de la tolérance déterminée après que le dernier patient de chaque cohorte ait atteint le jour +21.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse complète (RC) et très bon taux de réponse partielle (VgPR)
Délai: Les évaluations seront effectuées à partir du jour +28 après la transplantation pendant 3 mois, puis à des intervalles de 3 mois jusqu'à la démonstration de la progression de la maladie et l'initiation d'un traitement supplémentaire, en moyenne 9 mois
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Le taux de réponse complète (RC) et de très bonne réponse partielle (VgPR) chez les patients subissant une ASCT utilisant la thalidomide, le bortézomib et le melphalan
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Les évaluations seront effectuées à partir du jour +28 après la transplantation pendant 3 mois, puis à des intervalles de 3 mois jusqu'à la démonstration de la progression de la maladie et l'initiation d'un traitement supplémentaire, en moyenne 9 mois
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Évaluation de la toxicité
Délai: Les patients seront hospitalisés ou dans l'établissement de transplantation ambulatoire jusqu'à la prise de greffe et la résolution des événements indésirables graves, une médiane de 16 (gamme, 11-24) jours
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Évaluation des toxicités résultant de l'administration d'associations de thalidomide, bortézomib et melphalan
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Les patients seront hospitalisés ou dans l'établissement de transplantation ambulatoire jusqu'à la prise de greffe et la résolution des événements indésirables graves, une médiane de 16 (gamme, 11-24) jours
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Intervalle sans traitement/PFS
Délai: La SSP a été définie comme le temps écoulé entre l'ASCT et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, en moyenne 9 mois
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L'intervalle sans traitement après un traitement par l'association thalidomide, bortézomib et melphalan
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La SSP a été définie comme le temps écoulé entre l'ASCT et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, en moyenne 9 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Scott D Rowley, MD, John Theurer Cancer Center at Hackensack Univ Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies vasculaires
- Maladies cardiovasculaires
- Tumeurs
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Tumeurs, plasmocyte
- Troubles hémostatiques
- Paraprotéinémies
- Troubles des protéines sanguines
- Troubles hémorragiques
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Myélome multiple
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Inhibiteurs de l'angiogenèse
- Agents modulateurs de l'angiogenèse
- Substances de croissance
- Inhibiteurs de croissance
- Agents antibactériens
- Agents léprostatiques
- Thalidomide
- Melphalan
- Bortézomib
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00001215
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