Dosis crecientes de talidomida junto con bortezomib y dosis altas de melfalán para BSCT (Thal/Mel/Vel)
Un estudio de fase I/II de dosis crecientes de talidomida junto con bortezomib y dosis altas de melfalán como régimen de acondicionamiento para el trasplante autólogo de células madre de sangre periférica en pacientes con mieloma múltiple avanzado
El objetivo principal de este estudio es:
• Determinar la dosis máxima tolerada de talidomida utilizada junto con melfalán de dosis intensa, bortezomib y soporte de HSC autólogas (singénicas) en la terapia de rescate de pacientes que fracasaron en un tratamiento previo con melfalán de dosis intensa
Los objetivos secundarios de este estudio son:
- Determinar las toxicidades resultantes de la administración de combinaciones de talidomida, bortezomib y melfalán
- Determinar la tasa de respuesta completa (CR) y respuesta parcial muy buena (VgPR) en pacientes sometidos a ASCT usando talidomida, bortezomib y melfalán
- Evaluar el intervalo libre de tratamiento tras el tratamiento con la combinación de talidomida, bortezomib y melfalán
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
VELCADE™ (bortezomib) para inyección es un inhibidor de proteasoma de molécula pequeña desarrollado por Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) como un agente novedoso para tratar tumores malignos humanos. VELCADE está actualmente aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (US FDA) y está registrado en Europa para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa.
Al inhibir un solo objetivo molecular, el proteasoma, bortezomib afecta múltiples vías de señalización. El efecto antineoplásico de bortezomib probablemente implica varios mecanismos distintos, incluida la inhibición del crecimiento celular y las vías de supervivencia, la inducción de la apoptosis y la inhibición de la expresión de genes que controlan la adhesión celular, la migración y la angiogénesis. Por lo tanto, los mecanismos por los cuales bortezomib provoca su actividad antitumoral pueden variar entre los tipos de tumores, y la medida en que cada vía afectada es crítica para la inhibición del crecimiento tumoral también podría diferir. Bortezomib tiene un nuevo patrón de citotoxicidad en ensayos in vitro e in vivo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (Adams et al., 1999). Además, bortezomib tiene actividad citotóxica en una variedad de modelos de tumores de xenoinjerto, tanto como agente único como en combinación con quimioterapia y radiación (Steiner et al., 2001; Teicher et al., 1999; Cusack et al., 2001; LeBlanc et al., 2002; Pink et al., 2002). En particular, el bortezomib induce la apoptosis en células que sobreexpresan bcl-2, un rasgo genético que confiere crecimiento no regulado y resistencia a los quimioterapéuticos convencionales (McConkey et al., 1999).
Se cree que bortezomib es eficaz en el mieloma múltiple a través de su inhibición de la activación del factor nuclear κB (NF-κB), su atenuación del crecimiento celular mediado por interleucina-6 (IL-6), un efecto apoptótico directo y posiblemente antiangiogénico y otros efectos
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser inscrito en el estudio:
- Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
- El sujeto femenino es posmenopáusico o esterilizado quirúrgicamente o está dispuesto a usar un método anticonceptivo aceptable como se describe en el programa S.T.E.P.S. Se requiere participación en el programa.
- El sujeto masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante la duración del estudio como se describe en el programa S.T.E.P.S. Se requiere participación en el programa.
- Diagnóstico confirmado de mieloma múltiple o leucemia de células plasmáticas.
- Mostrar progresión de la enfermedad después de un ciclo previo de dosis intensa de melfalán, o menos de una respuesta completa después de un ciclo previo de dosis intensa de melfalán. Es posible que los pacientes hayan recibido más de un trasplante autólogo previo con dosis altas de melfalán.
- Puede haber recibido terapias intermedias después de la progresión de la enfermedad después de una dosis intensa de melfalán y antes de la inscripción en este protocolo.
- Recuperación de complicaciones de la terapia de rescate, si se administra.
- Edad: ≥18 años pero <76 años en el momento de la administración de melfalán.
- Género: No hay restricción de género.
Disponibilidad de >2x106 células CD34+ autólogas de sangre periférica/kg o un donante singénico que cumpla con los criterios de elegibilidad para la donación singénica.
- Se prefiere el trasplante singénico.
Criterio de exclusión:
- Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el estudio.
- Quimioterapia o radioterapia citotóxica dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento en este estudio.
- Terapia previa de dosis intensa dentro de los 56 días posteriores al inicio del tratamiento en este estudio.
- Infecciones bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias no controladas.
- Metástasis del SNC no controladas.
- Depósito amiloide conocido en el corazón.
- Disfunción de órganos:
FEVI <40% o insuficiencia cardiaca que no responde al tratamiento. DLCO <50 % de lo previsto y/o recibiendo oxígeno continuo suplementario. Evidencia de disfunción sintética hepática o bilirrubina total >2x o AST >3x LSN.
Aclaramiento de creatinina medido <20 ml/min. Neuropatía periférica sensorial de grado 4 dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
- Puntuación de Karnofsky <70% a menos que sea resultado de una enfermedad ósea causada directamente por mieloma.
- Esperanza de vida limitada por otra enfermedad comórbida.
- Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
- El sujeto femenino está embarazada o amamantando (mujeres) o no desea usar métodos anticonceptivos aceptables (hombres o mujeres) durante doce meses después del tratamiento o no desea participar en el programa S.T.E.P.S.
- Hipersensibilidad documentada a melfalán, talidomida o bortezomib, boro o manitol o cualquiera de los componentes de la formulación
- Pacientes que no pueden o no quieren dar su consentimiento
- Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
- El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación 14 días antes de la inscripción
- Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase 1
Fase 1 que incluye niveles de dosis de talidomida de 600, 800, 1000 mg.
Se ingresarán tres pacientes en cada nivel de dosis secuencialmente con un máximo de seis pacientes inscritos en el nivel de dosis más alto que define la toxicidad limitante de la dosis.
La dosis inicial será de 600 mg/d x 5 días (nivel de dosis 1) administrada en los días -5 a -1 antes del trasplante.
Las dosis se escalarán en orden secuencial como se indica a continuación a través de cohortes de pacientes.
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Cinco días antes del trasplante, el paciente inicia talidomida.
El rango de dosis será de 600 mg durante 5 días a 1000 mg durante 5 días.
La dosis de talidomida se aumenta después de que se hayan tratado grupos de 3 a 6 pacientes.
4 días antes del trasplante y nuevamente el día anterior al trasplante se le administrará al paciente bortezomib (VELCADE) por vía intravenosa a una dosis de 1,6 mg/m2 (mg/m2 significa que la dosis se calculará en función de la altura y el peso del paciente) . 2 días antes del trasplante se le administrará al paciente melfalán 200 mg/m2 por vía intravenosa.
La dexametasona se administra antes que el VELCADE y el melfalán.
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Experimental: Fase 2
Nivel de dosis de talidomida de fase 2 de 1000 mg.
La dosis máxima a ensayar es de 1000 mg.
Cuando se defina el MTD, se inscribirán 40 pacientes adicionales en este nivel.
Los primeros 3 pacientes de esta cohorte de 40 pacientes serán evaluados para DLT (2 de 6 pacientes que experimenten DLT a esta dosis requerirán una reducción de la dosis como se describió anteriormente, y la parte de fase II del estudio se reiniciará en el nuevo MTD definido).
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Cinco días antes del trasplante, el paciente inicia talidomida.
El rango de dosis será de 600 mg durante 5 días a 1000 mg durante 5 días.
La dosis de talidomida se aumenta después de que se hayan tratado grupos de 3 a 6 pacientes.
4 días antes del trasplante y nuevamente el día anterior al trasplante se le administrará al paciente bortezomib (VELCADE) por vía intravenosa a una dosis de 1,6 mg/m2 (mg/m2 significa que la dosis se calculará en función de la altura y el peso del paciente) . 2 días antes del trasplante se le administrará al paciente melfalán 200 mg/m2 por vía intravenosa.
La dexametasona se administra antes que el VELCADE y el melfalán.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada de talidomida
Periodo de tiempo: El aumento de la dosis se basará en la evaluación de la tolerabilidad determinada después de que el último paciente de cada cohorte alcance el día +21.
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Dosis máxima tolerada de talidomida utilizada junto con melfalán de dosis intensa, bortezomib y apoyo autólogo (singénico) de HSC en la terapia de rescate de pacientes que fracasaron en un tratamiento previo con melfalán de dosis intensa
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El aumento de la dosis se basará en la evaluación de la tolerabilidad determinada después de que el último paciente de cada cohorte alcance el día +21.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta completa (CR) y respuesta parcial muy buena (VgPR)
Periodo de tiempo: Las evaluaciones se realizarán desde el día +28 después del trasplante durante 3 meses y luego a intervalos de 3 meses hasta que se demuestre la progresión de la enfermedad y el inicio de una terapia adicional, un promedio de 9 meses.
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La tasa de respuesta completa (CR) y respuesta parcial muy buena (VgPR) en pacientes sometidos a ASCT con talidomida, bortezomib y melfalán
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Las evaluaciones se realizarán desde el día +28 después del trasplante durante 3 meses y luego a intervalos de 3 meses hasta que se demuestre la progresión de la enfermedad y el inicio de una terapia adicional, un promedio de 9 meses.
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Evaluación de toxicidad
Periodo de tiempo: Los pacientes serán hospitalizados o en el centro de trasplante para pacientes ambulatorios hasta el injerto y la resolución de los eventos adversos graves, una mediana de 16 (rango, 11-24) días
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Evaluación de las toxicidades resultantes de la administración de combinaciones de talidomida, bortezomib y melfalán
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Los pacientes serán hospitalizados o en el centro de trasplante para pacientes ambulatorios hasta el injerto y la resolución de los eventos adversos graves, una mediana de 16 (rango, 11-24) días
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Intervalo libre de tratamiento/PFS
Periodo de tiempo: La SLP se definió como el tiempo desde el ASCT hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, un promedio de 9 meses
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El intervalo sin tratamiento después del tratamiento con la combinación de talidomida, bortezomib y melfalán
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La SLP se definió como el tiempo desde el ASCT hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, un promedio de 9 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Scott D Rowley, MD, John Theurer Cancer Center at Hackensack Univ Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
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- Agentes alquilantes
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- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Agentes antibacterianos
- Agentes leprostáticos
- Talidomida
- Melfalán
- Bortezomib
Otros números de identificación del estudio
- Pro00001215
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