Talidomidiannosten lisääminen yhdessä bortetsomibin ja suuriannoksisen melfalaanin kanssa BSCT:lle (Thal/Mel/Vel)
Vaiheen I/II tutkimus talidomidin annosten nostamisesta yhdessä bortetsomibin ja suuriannoksisen melfalaanin kanssa hoito-ohjeena autologiselle perifeeriselle veren kantasolusiirrolle potilailla, joilla on pitkälle edennyt multippeli myelooma
Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on:
• Määritä talidomidin suurin siedetty annos, jota käytetään yhdessä annosintensiivisen melfalaanin, bortetsomibin ja autologisen (syngeenisen) HSC-tuen kanssa pelastushoidossa potilailla, joille aikaisempi annosintensiivinen melfalaanihoito epäonnistui.
Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:
- Selvitä talidomidin, bortetsomibin ja melfalaanin yhdistelmien antamisesta johtuvat toksisuus
- Määritä täydellinen vaste (CR) ja erittäin hyvä osittainen vaste (VgPR) potilailla, joille tehdään ASCT käyttämällä talidomidia, bortetsomibia ja melfalaania
- Arvioi hoitovapaa aika talidomidin, bortetsomibin ja melfalaanin yhdistelmähoidon jälkeen
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
VELCADE™ (bortetsomibi) injektioon on pienimolekyylinen proteasomin estäjä, jonka Millennium Pharmaceuticals, Inc. (Millennium) on kehittänyt uudeksi lääkkeeksi ihmisen pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. VELCADE on tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (US FDA) hyväksymä, ja se on rekisteröity Euroopassa sellaisten multippeli myeloomapotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa.
Estämällä yhtä molekyylikohdetta, proteasomia, bortetsomibi vaikuttaa useisiin signalointireitteihin. Bortetsomibin antineoplastiseen vaikutukseen liittyy todennäköisesti useita erillisiä mekanismeja, mukaan lukien solujen kasvun ja eloonjäämisreittien esto, apoptoosin induktio ja soluadheesiota, migraatiota ja angiogeneesiä säätelevien geenien ilmentymisen esto. Siten mekanismit, joilla bortetsomibi saa aikaan antituumorivaikutuksensa, voivat vaihdella kasvaintyyppien mukaan, ja se, missä määrin kukin vaikutusreitti on kriittinen kasvaimen kasvun estämiselle, voi myös vaihdella. Bortetsomibilla on uusi sytotoksisuusmalli National Cancer Instituten (NCI) in vitro- ja in vivo -määrityksissä (Adams et ai., 1999). Lisäksi bortetsomibilla on sytotoksista aktiivisuutta useissa ksenograftikasvainmalleissa, sekä yksittäisenä aineena että yhdistelmänä kemoterapian ja säteilyn kanssa (Steiner et al., 2001; Teicher et ai., 1999; Cusack et ai., 2001; LeBlanc et ai., 2002; Pink et ai., 2002). Erityisesti bortetsomibi indusoi apoptoosia soluissa, jotka yliekspressoivat bcl-2:ta, geneettistä ominaisuutta, joka antaa säätelemättömän kasvun ja vastustuskyvyn tavanomaisille kemoterapeuttisille aineille (McConkey et ai., 1999).
Bortetsomibin uskotaan olevan tehokas multippelin myelooman hoidossa, koska se estää ydintekijä KB:n (NF-KB) aktivaatiota, vaimentaa interleukiini-6 (IL-6) -välitteistä solukasvua, sillä on suora apoptoottinen vaikutus ja mahdollisesti antiangiogeeninen ja muita vaikutuksia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New Jersey
-
Hackensack, New Jersey, Yhdysvallat, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Jokaisen potilaan on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:
- Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa
- Nainen on joko postmenopausaalinen tai kirurgisesti steriloitu tai halukas käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää S.T.E.P.S-ohjelmassa kuvatulla tavalla. Ohjelmaan osallistuminen vaaditaan.
- Miespuolinen koehenkilö suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan S.T.E.P.S-ohjelmassa kuvatulla tavalla. Ohjelmaan osallistuminen vaaditaan.
- Vahvistettu multippelin myelooman tai plasmasoluleukemian diagnoosi.
- Näytä taudin eteneminen edellisen, intensiivisen melfalaanin annosjakson jälkeen tai alle täydellisen vasteen edellisen, annos-intensiivisen melfalaanijakson jälkeen. Potilaat ovat saattaneet saada enemmän kuin aikaisemmassa autologisessa siirrossa suuria annoksia melfalaania.
- On saattanut saada välihoitoja taudin etenemisen jälkeen annoksiltaan voimakkaan melfalaanin jälkeen ja ennen osallistumista tähän protokollaan.
- Toipuminen pelastushoidon komplikaatioista, jos sitä annetaan.
- Ikä: ≥ 18 vuotta mutta < 76 vuotta melfalaanin antohetkellä.
- Sukupuoli: Sukupuolirajoituksia ei ole.
>2 x 106 autologisen perifeerisen veren CD34+-solua/kg tai syngeeninen luovuttaja, joka täyttää kelpoisuusvaatimukset syngeeniseen luovutukseen.
- Syngeeninen transplantaatio on edullinen.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaita, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei saa ottaa mukaan tutkimukseen.
- Sytotoksinen kemoterapia tai sädehoito 21 päivän sisällä hoidon aloittamisesta tässä tutkimuksessa.
- Aikaisempi annos-intensiivinen hoito 56 päivän sisällä hoidon aloittamisesta tässä tutkimuksessa.
- Hallitsemattomat bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektiot.
- Hallitsemattomat keskushermoston etäpesäkkeet.
- Tunnettu amyloidikertymä sydämessä.
- Elinten toimintahäiriö:
LVEF <40 % tai sydämen vajaatoiminta, joka ei reagoi hoitoon. DLCO < 50 % ennustetusta ja/tai jatkuvasta lisähapesta. Todisteet maksan synteettisestä toimintahäiriöstä tai kokonaisbilirubiinista > 2x tai ASAT > 3x ULN.
Mitattu kreatiniinipuhdistuma <20 ml/min. Sensorinen perifeerinen neuropatia aste 4 14 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
- Karnofskyn pistemäärä <70 %, ellei se ole seurausta suoraan myelooman aiheuttamasta luusairaudesta.
- Elinajanodote on rajoitettu toisen samanaikaisen sairauden vuoksi.
- Jolla on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen syöpä 2 vuoden sisällä ilmoittautumisesta, lukuun ottamatta ihon tyvisolukarsinooman tai levyepiteelisyövän täydellistä resektiota, in situ -maligniteettia tai matalariskistä eturauhassyöpää parantavan hoidon jälkeen
- Naishenkilö on raskaana tai imettää (naiset) tai ei halua käyttää hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä (miehet tai naiset) 12 kuukauden ajan hoidon jälkeen tai ei halua osallistua S.T.E.P.S-ohjelmaan.
- Todettu yliherkkyys melfalaanille, talidomidille tai bortetsomibille, boorille tai mannitolille tai jollekin valmisteen aineosalle
- Potilaat, jotka eivät pysty tai halua antaa suostumusta
- Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vaikeita hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai elektrokardiografisia todisteita akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG-poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
- Potilas on saanut muita tutkimuslääkkeitä 14 päivää ennen ilmoittautumista
- Vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee osallistumista tähän kliiniseen tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vaihe 1
Vaihe 1 sisältäen talidomidin annostasot 600, 800, 1000 mg.
Jokaisella annostasolla otetaan peräkkäin kolme potilasta, ja enintään kuusi potilasta otetaan mukaan korkeimmalla annostasolla, joka määrittelee annosta rajoittavan toksisuuden.
Aloitusannos on 600 mg/d x 5 päivää (annostaso 1), joka annetaan päivinä -5 - -1 ennen elinsiirtoa.
Annoksia nostetaan peräkkäisessä järjestyksessä alla luetellussa potilasryhmissä.
|
Viisi päivää ennen elinsiirtoa potilas aloittaa talidomidihoidon.
Annosalue on 600 mg 5 päivän ajan ja 1 000 mg 5 päivän ajan.
Talidomidin annosta suurennetaan 3–6 potilaan ryhmien hoidon jälkeen.
4 päivää ennen elinsiirtoa ja uudelleen siirtoa edeltävänä päivänä potilaalle annetaan bortetsomibia (VELCADE) suonensisäisesti annoksella 1,6 mg/m2 (mg/m2 tarkoittaa, että annos lasketaan potilaan pituuden ja painon perusteella) . 2 päivää ennen elinsiirtoa potilaalle annetaan melfalaania 200 mg/m2 suonensisäisesti.
Deksametasoni annetaan ennen VELCADEa ja melfalaania.
|
|
Kokeellinen: Vaihe 2
Vaiheen 2 talidomidin annostaso 1000 mg.
Suurin testattava annos on 1000 mg.
Kun MTD on määritelty, tällä tasolla otetaan 40 potilasta lisää.
Tämän 40 potilaan kohortin kolmelta ensimmäiseltä potilaalta arvioidaan DLT (kaksi kuudesta potilaasta, jotka kokevat DLT:tä tällä annoksella, vaativat annoksen eskaloinnin edellä kuvatulla tavalla, ja tutkimuksen vaiheen II osa aloitetaan uudelleen äskettäin määritelty MTD).
|
Viisi päivää ennen elinsiirtoa potilas aloittaa talidomidihoidon.
Annosalue on 600 mg 5 päivän ajan ja 1 000 mg 5 päivän ajan.
Talidomidin annosta suurennetaan 3–6 potilaan ryhmien hoidon jälkeen.
4 päivää ennen elinsiirtoa ja uudelleen siirtoa edeltävänä päivänä potilaalle annetaan bortetsomibia (VELCADE) suonensisäisesti annoksella 1,6 mg/m2 (mg/m2 tarkoittaa, että annos lasketaan potilaan pituuden ja painon perusteella) . 2 päivää ennen elinsiirtoa potilaalle annetaan melfalaania 200 mg/m2 suonensisäisesti.
Deksametasoni annetaan ennen VELCADEa ja melfalaania.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin siedetty talidomidin annos
Aikaikkuna: Annoksen nostaminen perustuu siedettävyyden arviointiin, joka määritetään sen jälkeen, kun kunkin kohortin viimeinen potilas saavuttaa päivän +21.
|
Suurin siedetty talidomidin annos, jota käytetään yhdessä annos-intensiivisen melfalaanin, bortetsomibin ja autologisen (syngeenisen) HSC-tuen kanssa pelastushoidossa potilailla, joille aikaisempi annos-intensiivinen melfalaanihoito epäonnistui
|
Annoksen nostaminen perustuu siedettävyyden arviointiin, joka määritetään sen jälkeen, kun kunkin kohortin viimeinen potilas saavuttaa päivän +21.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Täydellisen vasteen (CR) ja erittäin hyvän osittaisen vasteen (VgPR) määrä
Aikaikkuna: Arvioinnit tehdään päivästä +28 alkaen siirron jälkeen 3 kuukauden ajan ja sitten 3 kuukauden välein, kunnes taudin eteneminen osoitetaan ja jatkohoito aloitetaan, keskimäärin 9 kuukautta
|
Täydellinen vaste (CR) ja erittäin hyvä osittainen vaste (VgPR) potilailla, joille tehdään ASCT talidomidia, bortetsomibia ja melfalaania käyttäen
|
Arvioinnit tehdään päivästä +28 alkaen siirron jälkeen 3 kuukauden ajan ja sitten 3 kuukauden välein, kunnes taudin eteneminen osoitetaan ja jatkohoito aloitetaan, keskimäärin 9 kuukautta
|
|
Myrkyllisyyden arviointi
Aikaikkuna: Potilaat ovat sairaalahoidossa tai avohoitolaitoksessa siirrännäiseen ja vakavien haittatapahtumien häviämiseen saakka, mediaani 16 (vaihteluväli 11-24) päivää
|
Talidomidin, bortetsomibin ja melfalaanin yhdistelmien antamisesta aiheutuvien toksisuuksien arviointi
|
Potilaat ovat sairaalahoidossa tai avohoitolaitoksessa siirrännäiseen ja vakavien haittatapahtumien häviämiseen saakka, mediaani 16 (vaihteluväli 11-24) päivää
|
|
Hoitovapaa väli/PFS
Aikaikkuna: PFS määriteltiin ajaksi ASCT:stä taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, keskimäärin 9 kuukautta
|
Hoitovapaa aika talidomidin, bortetsomibin ja melfalaanin yhdistelmähoidon jälkeen
|
PFS määriteltiin ajaksi ASCT:stä taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, keskimäärin 9 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Scott D Rowley, MD, John Theurer Cancer Center at Hackensack Univ Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Verisuonisairaudet
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Neoplasmat
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Hematologiset sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Neoplasmat, plasmasolut
- Hemostaattiset häiriöt
- Paraproteinemiat
- Veren proteiinien häiriöt
- Hemorragiset häiriöt
- Hemic- ja imusuutteet
- Multippeli myelooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Angiogeneesin estäjät
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Bakteerien vastaiset aineet
- Leprostaattiset aineet
- Talidomidi
- Melphalan
- Bortetsomibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- Pro00001215
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .