Dosi crescenti di talidomide in combinazione con bortezomib e melfalan ad alte dosi per BSCT (Thal/Mel/Vel)
Uno studio di fase I/II sull'aumento delle dosi di talidomide in combinazione con bortezomib e melfalan ad alte dosi come regime di condizionamento per il trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico in pazienti con mieloma multiplo avanzato
L'obiettivo primario di questo studio è quello di:
• Determinare la dose massima tollerata di talidomide utilizzata in combinazione con melfalan a dose intensa, bortezomib e supporto di CSE autologhe (singeniche) nella terapia di salvataggio di pazienti che hanno fallito un precedente trattamento con melfalan a dose intensa
Gli obiettivi secondari di questo studio sono:
- Determinare le tossicità derivanti dalla somministrazione di combinazioni di talidomide, bortezomib e melfalan
- Determinare il tasso di risposta completa (CR) e di risposta parziale molto buona (VgPR) nei pazienti sottoposti ad ASCT con talidomide, bortezomib e melfalan
- Valutare l'intervallo libero da trattamento dopo il trattamento con la combinazione di talidomide, bortezomib e melfalan
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
VELCADE™ (bortezomib) for Injection è un inibitore del proteasoma a piccola molecola sviluppato da Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) come nuovo agente per il trattamento di neoplasie umane. VELCADE è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ed è registrato in Europa per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
Inibendo un singolo bersaglio molecolare, il proteasoma, bortezomib influenza più vie di segnalazione. L'effetto antineoplastico di bortezomib coinvolge probabilmente diversi meccanismi distinti, tra cui l'inibizione della crescita cellulare e dei percorsi di sopravvivenza, l'induzione dell'apoptosi e l'inibizione dell'espressione di geni che controllano l'adesione cellulare, la migrazione e l'angiogenesi. Pertanto, i meccanismi attraverso i quali bortezomib suscita la sua attività antitumorale possono variare tra i tipi di tumore e potrebbe differire anche la misura in cui ciascuna via interessata è fondamentale per l'inibizione della crescita tumorale. Bortezomib ha un nuovo modello di citotossicità nei test in vitro e in vivo del National Cancer Institute (NCI) (Adams et al., 1999). Inoltre, bortezomib ha attività citotossica in una varietà di modelli tumorali xenotrapianti, sia come singolo agente che in combinazione con chemioterapia e radiazioni (Steiner et al., 2001; Teicher et al., 1999; Cusack et al., 2001; LeBlanc et al., 2002; Rosa et al., 2002). In particolare, il bortezomib induce l'apoptosi nelle cellule che sovraesprimono bcl-2, un tratto genetico che conferisce crescita non regolata e resistenza ai chemioterapici convenzionali (McConkey et al., 1999).
Si ritiene che bortezomib sia efficace nel mieloma multiplo attraverso la sua inibizione dell'attivazione del fattore nucleare κB (NF-κB), la sua attenuazione della crescita cellulare mediata dall'interleuchina-6 (IL-6), un effetto apoptotico diretto e possibilmente anti-angiogenico e altri effetti.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Stati Uniti, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Ogni paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere arruolato nello studio:
- Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
- Il soggetto di sesso femminile è in post-menopausa o sterilizzato chirurgicamente o disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile come descritto nel programma S.T.E.P.S. È richiesta la partecipazione al programma.
- Il soggetto di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata dello studio come descritto nel programma S.T.E.P.S. È richiesta la partecipazione al programma.
- Diagnosi confermata di mieloma multiplo o leucemia plasmacellulare.
- Mostrare la progressione della malattia dopo un precedente ciclo di dose-intenso di melfalan o meno di una risposta completa dopo un precedente ciclo di dose-intensa di melfalan. I pazienti possono aver ricevuto più di un precedente trapianto autologo con melfalan ad alte dosi.
- Potrebbe aver ricevuto terapie intermedie dopo la progressione della malattia dopo melfalan a dose intensa e prima dell'arruolamento in questo protocollo.
- Recupero da complicanze della terapia di salvataggio, se somministrata.
- Età: ≥18 anni ma <76 anni al momento della somministrazione di melfalan.
- Sesso: non ci sono restrizioni di genere.
Disponibilità di >2x106 cellule autologhe di sangue periferico CD34+/kg o di un donatore singenico che soddisfi i criteri di ammissibilità per la donazione singenica.
- Il trapianto singenico è preferito.
Criteri di esclusione:
- I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nello studio.
- Chemioterapia o radioterapia citotossica entro 21 giorni dall'inizio del trattamento in questo studio.
- Precedente terapia a dosi intense entro 56 giorni dall'inizio del trattamento in questo studio.
- Infezioni batteriche, virali, fungine o parassitarie non controllate.
- Metastasi incontrollate del SNC.
- Deposito noto di amiloide nel cuore.
- Disfunzione d'organo:
LVEF <40% o insufficienza cardiaca non responsiva alla terapia. DLCO <50% del previsto e/o ricezione di ossigeno continuo supplementare. Evidenza di disfunzione sintetica epatica o bilirubina totale >2x o AST >3x ULN.
Clearance della creatinina misurata <20 ml/min. Neuropatia periferica sensoriale di grado 4 entro 14 giorni dall'arruolamento.
- Punteggio di Karnofsky <70% a meno che non sia il risultato di una malattia ossea causata direttamente dal mieloma.
- Aspettativa di vita limitata da un'altra malattia concomitante.
- Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, di un tumore maligno in situ o del carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
- La donna è incinta o sta allattando (donne) o non vuole utilizzare metodi contraccettivi accettabili (uomini o donne) per dodici mesi dopo il trattamento o non vuole partecipare al programma S.T.E.P.S.
- Ipersensibilità documentata a melfalan, talidomide o bortezomib, boro o mannitolo o qualsiasi componente della formulazione
- Pazienti incapaci o non disposti a fornire il consenso
- Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
- Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali con 14 giorni prima dell'arruolamento
- - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Fase 1
Fase 1 inclusi livelli di dose di talidomide di 600, 800, 1000 mg.
Verranno inseriti tre pazienti a ciascun livello di dose in sequenza con un massimo di sei pazienti arruolati al livello di dose più elevato che definisce la tossicità dose-limitante.
La dose iniziale sarà di 600 mg/die x 5 giorni (livello di dose 1) somministrata nei giorni da -5 a -1 prima del trapianto.
Le dosi verranno aumentate in ordine sequenziale come elencato di seguito attraverso coorti di pazienti.
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Cinque giorni prima del trapianto, il paziente inizia la talidomide.
L'intervallo di dosaggio sarà compreso tra 600 mg per 5 giorni e 1000 mg per 5 giorni.
La dose di talidomide viene aumentata dopo che sono stati trattati gruppi da 3 a 6 pazienti.
4 giorni prima del trapianto e di nuovo il giorno prima del trapianto al paziente verrà somministrato bortezomib (VELCADE) per via endovenosa alla dose di 1,6 mg/m2 (mg/m2 significa che la dose sarà calcolata in base all'altezza e al peso del paziente) . 2 giorni prima del trapianto al paziente verrà somministrato melfalan 200 mg/m2 per via endovenosa.
Il desametasone viene somministrato prima del VELCADE e del melfalan.
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Sperimentale: Fase 2
Livello di dose di talidomide di fase 2 di 1000 mg.
La dose massima da testare è di 1000 mg.
Quando l'MTD sarà definito, verranno arruolati altri 40 pazienti a questo livello.
I primi 3 pazienti di questa coorte di 40 pazienti saranno valutati per DLT (2 pazienti su 6 che hanno manifestato DLT a questa dose richiederanno un aumento della dose come descritto sopra e la parte di fase II dello studio sarà riavviata al nuovo MTD definito).
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Cinque giorni prima del trapianto, il paziente inizia la talidomide.
L'intervallo di dosaggio sarà compreso tra 600 mg per 5 giorni e 1000 mg per 5 giorni.
La dose di talidomide viene aumentata dopo che sono stati trattati gruppi da 3 a 6 pazienti.
4 giorni prima del trapianto e di nuovo il giorno prima del trapianto al paziente verrà somministrato bortezomib (VELCADE) per via endovenosa alla dose di 1,6 mg/m2 (mg/m2 significa che la dose sarà calcolata in base all'altezza e al peso del paziente) . 2 giorni prima del trapianto al paziente verrà somministrato melfalan 200 mg/m2 per via endovenosa.
Il desametasone viene somministrato prima del VELCADE e del melfalan.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dose massima tollerata di talidomide
Lasso di tempo: L'aumento della dose si baserà sulla valutazione della tollerabilità determinata dopo che l'ultimo paziente di ciascuna coorte ha raggiunto il giorno +21.
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Dose massima tollerata di talidomide utilizzata in combinazione con melfalan a dose intensa, bortezomib e supporto di CSE autologhe (singeneiche) nella terapia di salvataggio di pazienti che hanno fallito un precedente trattamento con melfalan a dose intensa
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L'aumento della dose si baserà sulla valutazione della tollerabilità determinata dopo che l'ultimo paziente di ciascuna coorte ha raggiunto il giorno +21.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta completa (CR) e risposta parziale molto buona (VgPR).
Lasso di tempo: Le valutazioni verranno effettuate dal giorno +28 dopo il trapianto per 3 mesi e poi a intervalli di 3 mesi fino alla dimostrazione della progressione della malattia e all'inizio di un'ulteriore terapia, in media 9 mesi
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Il tasso di risposta completa (CR) e di risposta parziale molto buona (VgPR) nei pazienti sottoposti ad ASCT con talidomide, bortezomib e melfalan
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Le valutazioni verranno effettuate dal giorno +28 dopo il trapianto per 3 mesi e poi a intervalli di 3 mesi fino alla dimostrazione della progressione della malattia e all'inizio di un'ulteriore terapia, in media 9 mesi
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Valutazione della tossicità
Lasso di tempo: I pazienti saranno ricoverati in ospedale o nella struttura ambulatoriale per i trapianti fino all'attecchimento e alla risoluzione di eventi avversi gravi, una mediana di 16 (intervallo, 11-24) giorni
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Valutazione delle tossicità derivanti dalla somministrazione di combinazioni di talidomide, bortezomib e melfalan
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I pazienti saranno ricoverati in ospedale o nella struttura ambulatoriale per i trapianti fino all'attecchimento e alla risoluzione di eventi avversi gravi, una mediana di 16 (intervallo, 11-24) giorni
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Intervallo libero dal trattamento/PFS
Lasso di tempo: La PFS è stata definita come il tempo dall'ASCT alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa, una media di 9 mesi
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L'intervallo senza trattamento dopo il trattamento con la combinazione di talidomide, bortezomib e melfalan
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La PFS è stata definita come il tempo dall'ASCT alla progressione della malattia o alla morte per qualsiasi causa, una media di 9 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Scott D Rowley, MD, John Theurer Cancer Center at Hackensack Univ Medical Center
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
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Altri numeri di identificazione dello studio
- Pro00001215
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