Doses crescentes de talidomida em conjunto com bortezomibe e alta dose de melfalano para BSCT (Thal/Mel/Vel)
Um estudo de fase I/II de doses crescentes de talidomida em conjunto com bortezomibe e altas doses de melfalano como um regime de condicionamento para transplante autólogo de células-tronco de sangue periférico em pacientes com mieloma múltiplo avançado
O objetivo primário deste estudo é:
• Determinar a dose máxima tolerada de talidomida usada em conjunto com melfalano em dose intensa, bortezomibe e suporte autólogo (singênico) de HSC na terapia de resgate de pacientes que falharam em um tratamento anterior com melfalano em dose intensa
Os objetivos secundários deste estudo são:
- Determinar as toxicidades resultantes da administração de combinações de talidomida, bortezomibe e melfalano
- Determinar a taxa de resposta completa (CR) e resposta parcial muito boa (VgPR) em pacientes submetidos a ASCT usando talidomida, bortezomibe e melfalano
- Avaliar o intervalo sem tratamento após o tratamento com a combinação de talidomida, bortezomibe e melfalano
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
VELCADE™ (bortezomibe) para injeção é um inibidor de proteassoma de molécula pequena desenvolvido pela Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) como um novo agente para tratar malignidades humanas. VELCADE é atualmente aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (US FDA) e está registrado na Europa para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior.
Ao inibir um único alvo molecular, o proteassoma, o bortezomibe afeta múltiplas vias de sinalização. O efeito antineoplásico do bortezomib provavelmente envolve vários mecanismos distintos, incluindo a inibição do crescimento celular e das vias de sobrevivência, indução de apoptose e inibição da expressão de genes que controlam a adesão celular, migração e angiogênese. Assim, os mecanismos pelos quais o bortezomibe induz sua atividade antitumoral podem variar entre os tipos de tumor, e a extensão em que cada via afetada é crítica para a inibição do crescimento tumoral também pode diferir. Bortezomib tem um novo padrão de citotoxicidade em ensaios in vitro e in vivo do National Cancer Institute (NCI) (Adams et al., 1999). Além disso, o bortezomibe tem atividade citotóxica em uma variedade de modelos de tumor de xenoenxerto, tanto como agente único quanto em combinação com quimioterapia e radiação (Steiner et al., 2001; Teicher et al., 1999; Cusack et al., 2001; LeBlanc et al., 2002; Pink et al., 2002). Notavelmente, o bortezomibe induz a apoptose em células que superexpressam bcl-2, uma característica genética que confere crescimento desregulado e resistência a quimioterápicos convencionais (McConkey et al., 1999).
Acredita-se que o bortezomibe seja eficaz no mieloma múltiplo por meio de sua inibição da ativação do fator nuclear κB (NF-κB), sua atenuação do crescimento celular mediado por interleucina-6 (IL-6), um efeito apoptótico direto e possivelmente antiangiogênico e outros efeitos.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New Jersey
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Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
- John Theurer Cancer Center at Hackensack University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Cada paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão para ser incluído no estudo:
- Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
- Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente ou deseja usar um método aceitável de controle de natalidade, conforme descrito no programa S.T.E.P.S. A participação no programa é obrigatória.
- O indivíduo do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção durante o estudo, conforme descrito no programa S.T.E.P.S. A participação no programa é obrigatória.
- Diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo ou leucemia de células plasmáticas.
- Mostrar progressão da doença após um ciclo anterior de dose intensa de melfalano, ou menos do que uma resposta completa após um ciclo anterior de dose intensa de melfalano. Os pacientes podem ter recebido mais do que no transplante autólogo anterior com altas doses de melfalano.
- Pode ter recebido terapias intervenientes após a progressão da doença após dose intensa de melfalano e antes da inscrição neste protocolo.
- Recuperação de complicações da terapia de resgate, se administrada.
- Idade: ≥18 anos, mas <76 anos no momento da administração de melfalano.
- Gênero: Não há restrição de gênero.
Disponibilidade de > 2x106 células CD34+ de sangue periférico autólogo/kg ou um doador singênico que atenda aos critérios de elegibilidade para doação singênica.
- O transplante singênico é preferido.
Critério de exclusão:
- Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo.
- Quimioterapia ou radioterapia citotóxica dentro de 21 dias após o início do tratamento neste estudo.
- Terapia prévia de dose intensa dentro de 56 dias após o início do tratamento neste estudo.
- Infecções bacterianas, virais, fúngicas ou parasitárias descontroladas.
- Metástases não controladas do SNC.
- Deposição amiloide conhecida no coração.
- Disfunção orgânica:
FEVE <40% ou insuficiência cardíaca não responsiva à terapia. DLCO <50% do previsto e/ou recebendo oxigênio suplementar contínuo. Evidência de disfunção hepática sintética ou bilirrubina total >2x ou AST >3x LSN.
Depuração de creatinina medida <20 ml/min. Neuropatia periférica sensorial grau 4 dentro de 14 dias após a inscrição.
- Escore de Karnofsky <70%, a menos que seja resultado de doença óssea causada diretamente por mieloma.
- Expectativa de vida limitada por outra doença comórbida.
- Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
- Indivíduo do sexo feminino está grávida ou amamentando (mulheres) ou não deseja usar métodos anticoncepcionais aceitáveis (homens ou mulheres) por doze meses após o tratamento ou não deseja participar do programa S.T.E.P.S.
- Hipersensibilidade documentada ao melfalano, talidomida ou a bortezomibe, boro ou manitol ou a qualquer componente da formulação
- Pacientes incapazes ou não dispostos a fornecer consentimento
- Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
- O paciente recebeu outros medicamentos em investigação 14 dias antes da inscrição
- Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase 1
Fase 1 incluindo Níveis de Dose de Talidomida de 600, 800, 1000 mg.
Três pacientes serão inseridos em cada nível de dose sequencialmente com um máximo de seis pacientes inscritos no nível de dose mais alto que define a toxicidade limitante da dose.
A dose inicial será de 600 mg/d x 5 dias (nível de dose 1) administrada nos dias -5 a -1 antes do transplante.
As doses serão escalonadas em ordem sequencial conforme listado abaixo através de coortes de pacientes.
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Cinco dias antes do transplante, o paciente inicia talidomida.
O intervalo de dose será de 600 mg por 5 dias a 1000 mg por 5 dias.
A dose de talidomida é aumentada após grupos de 3 a 6 pacientes terem sido tratados.
4 dias antes do transplante e novamente no dia anterior ao transplante, o paciente receberá bortezomibe (VELCADE) por via intravenosa na dose de 1,6 mg/m2 (mg/m2 significa que a dose será calculada com base na altura e peso do paciente) . 2 dias antes do transplante, o paciente receberá melfalano 200 mg/m2 por via intravenosa.
A dexametasona é administrada antes do VELCADE e do melfalano.
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Experimental: Fase 2
Fase 2 Nível de Dose de Talidomida de 1000 mg.
A dose máxima a ser testada é de 1000mg.
Quando o MTD for definido, mais 40 pacientes serão inscritos neste nível.
Os primeiros 3 pacientes desta coorte de 40 pacientes serão avaliados para DLT (2 de 6 pacientes com DLT nesta dose exigirão redução da dose conforme descrito acima, e a parte da fase II do estudo reiniciada no recém-iniciado MTD definido).
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Cinco dias antes do transplante, o paciente inicia talidomida.
O intervalo de dose será de 600 mg por 5 dias a 1000 mg por 5 dias.
A dose de talidomida é aumentada após grupos de 3 a 6 pacientes terem sido tratados.
4 dias antes do transplante e novamente no dia anterior ao transplante, o paciente receberá bortezomibe (VELCADE) por via intravenosa na dose de 1,6 mg/m2 (mg/m2 significa que a dose será calculada com base na altura e peso do paciente) . 2 dias antes do transplante, o paciente receberá melfalano 200 mg/m2 por via intravenosa.
A dexametasona é administrada antes do VELCADE e do melfalano.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose Máxima Tolerada de Talidomida
Prazo: O aumento da dose será baseado na avaliação da tolerabilidade determinada após o último paciente de cada coorte atingir o dia +21.
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Dose máxima tolerada de talidomida usada em conjunto com melfalano em dose intensa, bortezomibe e suporte de HSC autóloga (singênica) na terapia de resgate de pacientes que falharam em um tratamento anterior com melfalano em dose intensa
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O aumento da dose será baseado na avaliação da tolerabilidade determinada após o último paciente de cada coorte atingir o dia +21.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta completa (CR) e resposta parcial muito boa (VgPR)
Prazo: As avaliações serão feitas a partir do dia +28 após o transplante por 3 meses e depois em intervalos de 3 meses até a demonstração da progressão da doença e início da terapia adicional, uma média de 9 meses
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A taxa de resposta completa (CR) e resposta parcial muito boa (VgPR) em pacientes submetidos a ASCT usando talidomida, bortezomibe e melfalano
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As avaliações serão feitas a partir do dia +28 após o transplante por 3 meses e depois em intervalos de 3 meses até a demonstração da progressão da doença e início da terapia adicional, uma média de 9 meses
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Avaliação de Toxicidade
Prazo: Os pacientes serão hospitalizados ou em unidade de transplante ambulatorial até o enxerto e resolução de eventos adversos graves, uma média de 16 (intervalo, 11-24) dias
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Avaliação das toxicidades resultantes da administração de combinações de talidomida, bortezomibe e melfalano
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Os pacientes serão hospitalizados ou em unidade de transplante ambulatorial até o enxerto e resolução de eventos adversos graves, uma média de 16 (intervalo, 11-24) dias
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Intervalo Sem Tratamento/PFS
Prazo: PFS foi definido como o tempo desde o ASCT até a progressão da doença ou morte por qualquer causa, uma média de 9 meses
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O intervalo sem tratamento após o tratamento com a combinação de talidomida, bortezomibe e melfalano
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PFS foi definido como o tempo desde o ASCT até a progressão da doença ou morte por qualquer causa, uma média de 9 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Scott D Rowley, MD, John Theurer Cancer Center at Hackensack Univ Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Vasculares
- Doenças cardiovasculares
- Neoplasias
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Neoplasias de Células Plasmáticas
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- Paraproteinemias
- Distúrbios das Proteínas Sanguíneas
- Distúrbios hemorrágicos
- Doenças hemic e linfáticas
- Mieloma múltiplo
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Agentes antibacterianos
- Leprostáticos
- Talidomida
- Melfalano
- Bortezomibe
Outros números de identificação do estudo
- Pro00001215
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