Évaluation du désogestrel dans le syndrome d'Ondine (RESPIRONDINE)

Raison d'être de l'étude Le syndrome d'hypoventilation centrale congénitale (CCHS), également appelé syndrome d'Ondine ou malédiction d'Ondine, est une maladie orpheline rare associée à des mutations du gène PHOX 2B. Elle se caractérise par une absence ou une diminution profonde de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie et à l'hypoxie. En conséquence, une hypoventilation ou des apnées potentiellement mortelles surviennent pendant le sommeil et, chez certains patients, également pendant l'éveil. La survie dépend donc de l'assistance ventilatoire mécanique (ou de la stimulation phrénique), tout au long de la vie. Il n'y a pas de traitement pharmacologique.

Nous avons fortuitement observé deux cas de récupération de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie chez des patients prenant du désogestrel, un progestatif très puissant, comme traitement contraceptif ("Straus, C., et al. Respir. Physiol. Neurobiol. 2010 ; 171 : 171-174").

L'hypothèse du projet de recherche découle de ces constats. Elle suppose que le désogestrel va restaurer une chimiosensibilité à l'hypercapnie chez les patients d'Ondine qui leur permettra de respirer suffisamment sans assistance ventilatoire mécanique pendant le sommeil.

L'objectif principal de l'étude sera d'évaluer si un traitement au désogestrel restaurera une réponse ventilatoire à l'hypercapnie. L'objectif secondaire sera d'évaluer si cette réponse permettra aux patients d'être sevrés de l'assistance ventilatoire mécanique pendant le sommeil.

Méthodes L'étude se déroulera dans un seul hôpital, l'Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris, France. Elle sera menée chez des patientes pubères volontaires. Les patients présentant des contre-indications au désogestrel ne seront pas inclus.

La réponse ventilatoire à l'hypercapnie sera évaluée par la méthode de réinspiration et par une procédure en aveugle spécifiquement conçue pour l'étude. Le sommeil et la respiration pendant le sommeil seront évalués par polysomnographie. Une analyse des gaz sanguins ainsi qu'une analyse hormonale et ionique du sang seront effectuées. La réponse ventilatoire à l'hypoxie sera également évaluée. Les modifications de l'activation cérébrale seront recherchées à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf).

Protocole Les patients seront d'abord évalués avec tous les tests mentionnés dans le paragraphe ci-dessus, à l'exception de l'IRMf. La polysomnographie sera réalisée sous ventilation mécanique.

Les patientes qui ne prendront aucun traitement contraceptif oral à base d'œstrogènes ou de progestatif et dont la réponse à l'hypercapnie sera suffisamment faible poursuivront immédiatement l'étude. Une IRMf sera réalisée et les patientes se verront prescrire 75 µg de désogestrel par jour.

Les patientes qui seront sous traitement contraceptif oral à base d'œstrogènes ou de progestatif devront l'arrêter et utiliser une contraception mécanique (préservatif). Toutes les patientes prenant un traitement contraceptif oral seront évaluées après avoir arrêté ces médicaments, avec tous les tests mentionnés au paragraphe "méthodes", sauf l'IRMf. La polysomnographie sera réalisée sous ventilation mécanique. Si leur réponse ventilatoire à l'hypercapnie est suffisamment faible, une IRMf sera réalisée et les patients se verront prescrire 75 µg de désogestrel par jour.

Tous les patients seront évalués sous traitement par désogestrel. Si la pente de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie est supérieure à 1L/min/mmHg, une tentative de sevrage de la ventilation mécanique pendant le sommeil remplacera la polysomnographie habituelle sous ventilation mécanique. Les patients seront admis dans une unité de soins intensifs où ils dormiront sans assistance ventilatoire. Les enregistrements polysomnographiques seront effectués avec un appareil portable. En cas d'hypopnées ou d'apnées prolongées ou en cas de désaturation artérielle, les patients seront réveillés et la ventilation mécanique sera reprise. La tentative de sevrage sera considérée comme un échec. En l'absence de ces critères, le sevrage sera considéré comme une réussite possible. Cependant, les investigateurs ne prescriront pas au patient de dormir sans assistance ventilatoire. Leur médecin traitant devra prendre la décision finale à ce sujet.