Hodnocení desogestrelu u Ondine syndromu (RESPIRONDINE)

Odůvodnění studie Vrozený centrální hypoventilační syndrom (CCHS), nazývaný také Ondine syndrom nebo Ondinovo prokletí, je vzácné osiřelé onemocnění spojené s mutacemi genu PHOX 2B. Je charakterizována absencí nebo hlubokým snížením ventilační odpovědi na hyperkapnii a hypoxii. V důsledku toho se během spánku a u některých pacientů také během bdění objevuje život ohrožující hypoventilace nebo apnoe. Přežití tak závisí na mechanické ventilační podpoře (nebo na frenické stimulaci), a to po celý život. Neexistuje žádná farmakologická léčba.

Náhodně jsme pozorovali dva případy obnovení ventilační odpovědi na hyperkapnii u pacientů užívajících desogestrel, velmi silný progestin, jako antikoncepční léčbu ("Straus, C., et al. Respir. Physiol. Neurobiol. 2010; 171: 171-174").

Z těchto pozorování vychází hypotéza výzkumného projektu. Předpokládá, že desogestrel obnoví chemosenzitivitu k hyperkapnii u pacientů s Ondine, která jim umožní dostatečně dýchat bez pomoci mechanické ventilace během spánku.

Primárním cílem studie bude posoudit, zda léčba desogestrelem obnoví ventilační odpověď na hyperkapnii. Sekundárním cílem bude vyhodnotit, zda tato odpověď umožní odvykání pacientů od mechanické ventilační asistence během spánku.

Metody Studie bude probíhat v jedné unikátní nemocnici, nemocnici Pitie-Salpetriere v Paříži ve Francii. Bude prováděna u dobrovolných pubescentních pacientek. Pacientky s kontraindikací desogestrelu nebudou zařazeny.

Ventilační odpověď na hyperkapnii bude hodnocena metodou opětovného dýchání a zaslepeným postupem speciálně navrženým pro studii. Spánek a dýchání během spánku bude hodnoceno pomocí polysomnografie. Bude provedena analýza krevních plynů a také hormonální a iontový rozbor krve. Bude také hodnocena ventilační odpověď na hypoxii. Změny v aktivaci mozku budou hledány pomocí funkční magnetické rezonance (fMRI).

Protokol Pacienti budou nejprve posouzeni všemi testy zmíněnými ve výše uvedeném odstavci, kromě fMRI. Polysomnografie bude provedena pod mechanickou ventilací.

Pacienti, kteří nebudou užívat žádnou antikoncepční perorální léčbu estrogeny nebo progestinem a jejichž odpověď na hyperkapnii bude dostatečně nízká, budou okamžitě pokračovat ve studii. Bude provedena fMRI a pacientkám bude předepsán desogestrel 75 µg denně.

Pacientky, které budou léčeny perorální antikoncepcí estrogeny nebo progestinem, ji budou muset přerušit a používat mechanickou antikoncepci (kondom). Všechny pacientky užívající perorální antikoncepční léčbu budou po vysazení těchto léků vyšetřeny všemi testy uvedenými v odstavci „metody“, kromě fMRI. Polysomnografie bude provedena pod mechanickou ventilací. Pokud bude jejich ventilační odpověď na hyperkapnii dostatečně nízká, provede se fMRI a pacientkám bude předepsán desogestrel 75 µg denně.

Všechny pacientky budou hodnoceny při léčbě desogestrelem. Pokud je sklon ventilační odpovědi na hyperkapnii větší než 1 l/min/mmHg, pokus o odvykání od mechanické ventilace během spánku nahradí obvyklou polysomnografii při umělé ventilaci. Pacienti budou přijati na jednotku intenzivní péče, kde budou spát bez ventilační asistence. Polysomnografické záznamy budou prováděny přenosným zařízením. V případě prodloužené hypopnoe nebo apnoe nebo v případě arteriální desaturace budou pacienti probuzeni a bude obnovena mechanická ventilace. Pokus o odstavení bude považován za neúspěšný. Při neexistenci těchto kritérií bude odstavení považováno za možný úspěch. Vyšetřovatelé však pacientovi nenaordinují spánek bez ventilační asistence. Konečné rozhodnutí o této otázce bude muset učinit jejich ošetřující lékař.