Valutazione di Desogestrel nella sindrome di Ondine (RESPIRONDINE)

Razionale dello studio La sindrome da ipoventilazione centrale congenita (CCHS), detta anche sindrome di Ondine o maledizione di Ondine, è una rara malattia orfana associata a mutazioni del gene PHOX 2B. È caratterizzata da un'assenza o da una profonda riduzione della risposta ventilatoria all'ipercapnia e all'ipossia. Di conseguenza, ipoventilazione o apnee pericolose per la vita si verificano durante il sonno e, in alcuni pazienti, anche durante la veglia. La sopravvivenza dipende quindi dall'assistenza ventilatoria meccanica (o dalla stimolazione frenica), per tutta la vita. Non esiste trattamento farmacologico.

Abbiamo casualmente osservato due casi di recupero della risposta ventilatoria all'ipercapnia in pazienti che assumevano desogestrel, un progestinico molto potente, come trattamento contraccettivo ("Straus, C., et al. Respiro. Fisiolo. Neurobiolo. 2010 ; 171: 171-174").

Da queste osservazioni nasce l'ipotesi del progetto di ricerca. Si presuppone che il desogestrel ripristinerà una chemiosensibilità all'ipercapnia nei pazienti Ondine che consentirà loro di respirare a sufficienza senza assistenza ventilatoria meccanica durante il sonno.

L'obiettivo primario dello studio sarà valutare se un trattamento con desogestrel ripristinerà una risposta ventilatoria all'ipercapnia. L'obiettivo secondario sarà valutare se questa risposta consentirà ai pazienti di essere svezzati dall'assistenza ventilatoria meccanica durante il sonno.

Metodi Lo studio si svolgerà in un unico ospedale, l'ospedale Pitie-Salpetriere di Parigi, Francia. Sarà condotto in pazienti di sesso femminile pubescenti volontarie. I pazienti con controindicazioni al desogestrel non saranno inclusi.

La risposta ventilatoria all'ipercapnia sarà valutata attraverso il metodo del rebreathing e attraverso una procedura in cieco appositamente progettata per lo studio. Il sonno e la respirazione durante il sonno saranno valutati attraverso la polisonnografia. Verranno eseguite l'emogasanalisi e l'analisi ormonale e ionica del sangue. Verrà inoltre valutata la risposta ventilatoria all'ipossia. I cambiamenti nell'attivazione cerebrale saranno ricercati utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI).

Protocollo I pazienti saranno prima valutati con tutti i test menzionati nel paragrafo precedente, eccetto fMRI. La polisonnografia sarà eseguita sotto ventilazione meccanica.

I pazienti che non assumeranno alcun trattamento contraccettivo orale con estrogeni o progestinici e la cui risposta all'ipercapnia sarà sufficientemente bassa continueranno immediatamente lo studio. Verrà eseguita una fMRI e ai pazienti verrà prescritto desogestrel 75 µg al giorno.

Le pazienti che saranno sottoposte a trattamento contraccettivo orale con estrogeni o progestinici dovranno sospenderlo e utilizzare contraccettivi meccanici (preservativo). Tutte le pazienti che assumono un trattamento contraccettivo orale saranno valutate dopo aver interrotto questi farmaci, con tutti i test citati nel paragrafo "metodi", ad eccezione della fMRI. La polisonnografia sarà eseguita sotto ventilazione meccanica. Se la loro risposta ventilatoria all'ipercapnia sarà sufficientemente bassa, verrà eseguita una fMRI e ai pazienti verrà prescritto desogestrel 75 µg al giorno.

Tutti i pazienti saranno valutati in trattamento con desogestrel. Se la pendenza della risposta ventilatoria all'ipercapnia è superiore a 1 L/min/mmHg, un tentativo di svezzamento dalla ventilazione meccanica durante il sonno sostituirà la solita polisonnografia sotto ventilazione meccanica. I pazienti saranno ricoverati in un reparto di terapia intensiva dove dormiranno senza assistenza ventilatoria. Le registrazioni polisonnografiche saranno effettuate con un dispositivo portatile. In caso di ipopnee o apnee prolungate o in caso di desaturazione arteriosa, i pazienti verranno svegliati e verrà ripresa la ventilazione meccanica. Il tentativo di svezzamento sarà considerato un fallimento. In assenza di tali criteri, lo svezzamento sarà considerato un possibile successo. Tuttavia, gli investigatori non prescriveranno al paziente di dormire senza assistenza ventilatoria. Il loro medico curante dovrà prendere la decisione finale in merito a questo problema.