Avaliação do Desogestrel na Síndrome de Ondina (RESPIRONDINE)

Justificativa do estudo A síndrome de hipoventilação central congênita (CCHS), também chamada de síndrome de Ondine ou maldição de Ondine, é uma doença órfã rara associada a mutações do gene PHOX 2B. Caracteriza-se pela ausência ou redução profunda da resposta ventilatória à hipercapnia e hipóxia. Como consequência, hipoventilação ou apnéias com risco de vida ocorrem durante o sono e, em alguns pacientes, também durante a vigília. A sobrevida depende, portanto, da assistência ventilatória mecânica (ou da estimulação frênica), durante toda a vida. Não há tratamento farmacológico.

Observamos fortuitamente dois casos de recuperação da resposta ventilatória à hipercapnia em pacientes tomando desogestrel, um progestágeno muito potente, como tratamento contraceptivo ("Straus, C., et al. Respire. Physiol. Neurobiol. 2010; 171: 171-174").

A hipótese do projeto de pesquisa parte dessas observações. Presume-se que o desogestrel restaurará a quimiossensibilidade à hipercapnia em pacientes com Ondina, o que lhes permitirá respirar suficientemente sem assistência ventilatória mecânica durante o sono.

O principal objetivo do estudo será avaliar se um tratamento com desogestrel restaurará uma resposta ventilatória à hipercapnia. O objetivo secundário será avaliar se esta resposta permitirá que os pacientes sejam desmamados da assistência ventilatória mecânica durante o sono.

Métodos O estudo será realizado em um único hospital, o Hospital Pitie-Salpetriere em Paris, França. Será realizado em pacientes púberes voluntárias do sexo feminino. Pacientes com contra-indicações ao desogestrel não serão incluídas.

A resposta ventilatória à hipercapnia será avaliada por meio do método de reinalação e por meio de um procedimento cego desenhado especificamente para o estudo. O sono e a respiração durante o sono serão avaliados através da polissonografia. Serão realizadas análises de gases sanguíneos, bem como análises hormonais e iônicas do sangue. A resposta ventilatória à hipóxia também será avaliada. Alterações na ativação cerebral serão procuradas usando ressonância magnética funcional (fMRI).

Protocolo Os pacientes serão inicialmente avaliados com todos os exames mencionados no parágrafo acima, exceto fMRI. A polissonografia será realizada sob ventilação mecânica.

As pacientes que não tomarão nenhum tratamento contraceptivo oral com estrogênio ou progesterona e cuja resposta à hipercapnia for suficientemente baixa continuarão imediatamente o estudo. Uma fMRI será realizada e as pacientes receberão desogestrel 75 µg diariamente.

Pacientes que farão tratamento anticoncepcional oral com estrógenos ou progestágenos deverão interrompê-lo e utilizar métodos contraceptivos mecânicos (preservativos). Todas as pacientes em tratamento com anticoncepcional oral serão avaliadas após a interrupção desses medicamentos, com todos os exames mencionados no parágrafo "métodos", exceto fMRI. A polissonografia será realizada sob ventilação mecânica. Se a resposta ventilatória à hipercapnia for baixa o suficiente, uma fMRI será realizada e as pacientes receberão desogestrel 75 µg diariamente.

Todas as pacientes serão avaliadas em tratamento com desogestrel. Se a inclinação da resposta ventilatória à hipercapnia for superior a 1L/min/mmHg, uma tentativa de desmame da ventilação mecânica durante o sono substituirá a polissonografia usual sob ventilação mecânica. Os pacientes serão internados em uma unidade de terapia intensiva onde dormirão sem assistência ventilatória. Os registros polissonográficos serão realizados com um dispositivo portátil. Em caso de hipopnéias ou apnéias prolongadas ou em caso de dessaturação arterial, os pacientes serão acordados e a ventilação mecânica será retomada. A tentativa de desmame será considerada como falha. Na ausência desses critérios, o desmame será considerado como possível sucesso. No entanto, os investigadores não irão prescrever ao paciente para dormir sem assistência ventilatória. Seu médico assistente terá que tomar a decisão final sobre esta questão.