Beoordeling van desogestrel bij het syndroom van Ondine (RESPIRONDINE)

Rationale van de studie Het congenitaal centraal hypoventilatiesyndroom (CCHS), ook wel Ondine-syndroom of Ondine's curse genoemd, is een zeldzame weesziekte die verband houdt met mutaties van het PHOX 2B-gen. Het wordt gekenmerkt door een afwezigheid of een sterke vermindering van de ventilatoire respons op hypercapnie en hypoxie. Als gevolg hiervan treden levensbedreigende hypoventilatie of apneus op tijdens de slaap en, bij sommige patiënten, ook tijdens het waken. Overleven is dus levenslang afhankelijk van mechanische beademingsondersteuning (of van frenische stimulatie). Er is geen farmacologische behandeling.

We hebben toevallig twee gevallen waargenomen van herstel van de ventilatoire respons op hypercapnie bij patiënten die desogestrel, een zeer krachtig progestageen, gebruikten als anticonceptiebehandeling ("Straus, C., et al. Adem in. fysio. Neurobiol. 2010; 171: 171-174").

De hypothese van het onderzoeksproject komt voort uit deze waarnemingen. Het veronderstelt dat desogestrel een chemosensitiviteit voor hypercapnie bij Ondine-patiënten zal herstellen, waardoor ze voldoende kunnen ademen zonder mechanische beademingshulp tijdens de slaap.

Het primaire doel van de studie zal zijn om te beoordelen of een behandeling met desogestrel een ventilatoire respons op hypercapnie zal herstellen. Het secundaire doel zal zijn om te evalueren of deze reactie de patiënten in staat zal stellen om tijdens de slaap te worden gespeend van mechanische beademingshulp.

Methoden De studie vindt plaats in één uniek ziekenhuis, het Pitie-Salpetriere ziekenhuis in Parijs, Frankrijk. Het zal worden uitgevoerd bij vrijwillige puberende vrouwelijke patiënten. Patiënten met contra-indicaties voor desogestrel worden niet opgenomen.

De ademhalingsrespons op hypercapnie zal worden beoordeeld via de rebreathing-methode en via een geblindeerde procedure die speciaal voor het onderzoek is ontworpen. Slaap en ademhaling tijdens de slaap worden beoordeeld door middel van polysomnografie. Zowel bloedgasanalyse als hormonale en ionische analyse van het bloed worden uitgevoerd. De ademhalingsreactie op hypoxie zal ook worden beoordeeld. Veranderingen in cerebrale activatie zullen worden opgespoord met behulp van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI).

Protocol Patiënten worden eerst beoordeeld met alle tests die in de bovenstaande paragraaf worden genoemd, behalve fMRI. Polysomnografie wordt uitgevoerd onder mechanische ventilatie.

Patiënten die geen anticonceptieve orale behandeling met oestrogenen of progestageen zullen nemen en van wie de respons op hypercapnie laag genoeg zal zijn, zullen het onderzoek onmiddellijk voortzetten. Er wordt een fMRI uitgevoerd en de patiënten krijgen dagelijks desogestrel 75 µg voorgeschreven.

Patiënten die een orale anticonceptiebehandeling met oestrogenen of progestageen zullen ondergaan, moeten hiermee stoppen en mechanische anticonceptie (condoom) gebruiken. Alle patiënten die een orale anticonceptiebehandeling ondergaan, zullen worden beoordeeld nadat ze met deze medicijnen zijn gestopt, met alle tests die worden vermeld in de paragraaf "methoden", behalve fMRI. Polysomnografie wordt uitgevoerd onder mechanische ventilatie. Als hun ventilatoire respons op hypercapnie laag genoeg is, wordt een fMRI uitgevoerd en krijgen de patiënten dagelijks desogestrel 75 µg voorgeschreven.

Alle patiënten zullen worden beoordeeld onder behandeling met desogestrel. Als de helling van de ventilatoire respons op hypercapnie meer dan 1 l/min/mmHg is, zal een poging om tijdens de slaap te ontwennen aan mechanische ventilatie de gebruikelijke polysomnografie onder mechanische ventilatie vervangen. De patiënten worden opgenomen op een intensive care-afdeling waar ze zullen slapen zonder beademing. Polysomnografische opnames worden uitgevoerd met een draagbaar apparaat. In geval van langdurige hypopneu of apneu of in geval van arteriële desaturatie worden patiënten gewekt en wordt mechanische beademing hervat. De poging tot spenen wordt als een mislukking beschouwd. Bij gebrek aan die criteria wordt het spenen als een mogelijk succes beschouwd. De onderzoekers zullen de patiënt echter niet voorschrijven om te slapen zonder beademing. Hun behandelende arts zal hierover de uiteindelijke beslissing moeten nemen.