Beurteilung von Desogestrel beim Ondine-Syndrom (RESPIRONDINE)

Begründung der Studie Das angeborene zentrale Hypoventilationssyndrom (CCHS), auch Ondine-Syndrom oder Ondine-Fluch genannt, ist eine seltene Krankheit, die mit Mutationen des PHOX-2B-Gens einhergeht. Sie ist gekennzeichnet durch das Fehlen oder eine tiefe Reduktion der Atmungsreaktion auf Hyperkapnie und Hypoxie. Als Folge kommt es im Schlaf und bei manchen Patienten auch im Wachzustand zu lebensbedrohlicher Hypoventilation oder Apnoen. Das Überleben hängt somit lebenslang von mechanischer Beatmungsunterstützung (oder Zwerchfellstimulation) ab. Es gibt keine pharmakologische Behandlung.

Wir haben zufälligerweise zwei Fälle einer Erholung der Beatmungsreaktion auf Hyperkapnie bei Patienten beobachtet, die Desogestrel, ein sehr potentes Gestagen, als Verhütungsbehandlung einnahmen ("Straus, C., et al. Atmung Physiol. Neurobiol. 2010 ; 171: 171-174").

Aus diesen Beobachtungen leitet sich die Hypothese des Forschungsvorhabens ab. Es wird davon ausgegangen, dass Desogestrel bei Ondine-Patienten eine Chemosensitivität gegenüber Hyperkapnie wiederherstellt, die es ihnen ermöglicht, während des Schlafs ohne mechanische Beatmungsunterstützung ausreichend zu atmen.

Das primäre Ziel der Studie wird es sein zu beurteilen, ob eine Behandlung mit Desogestrel die Beatmungsreaktion auf Hyperkapnie wiederherstellt. Das sekundäre Ziel wird es sein, zu bewerten, ob diese Reaktion es den Patienten ermöglicht, von der mechanischen Beatmungsunterstützung während des Schlafs entwöhnt zu werden.

Methoden Die Studie wird in einem einzigen Krankenhaus durchgeführt, dem Pitie-Salpetriere-Krankenhaus in Paris, Frankreich. Sie wird bei freiwilligen pubertierenden Patientinnen durchgeführt. Patienten mit Kontraindikationen für Desogestrel werden nicht eingeschlossen.

Die Beatmungsreaktion auf Hyperkapnie wird durch die Rückatmungsmethode und durch ein speziell für die Studie entwickeltes verblindetes Verfahren bewertet. Schlaf und Atmung während des Schlafs werden durch Polysomnographie beurteilt. Blutgasanalyse sowie Hormon- und Ionenanalyse des Blutes werden durchgeführt. Die Atmungsreaktion auf Hypoxie wird ebenfalls bewertet. Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) wird nach Veränderungen der zerebralen Aktivierung gesucht.

Protokoll Die Patienten werden zunächst mit allen im vorstehenden Absatz erwähnten Tests untersucht, mit Ausnahme von fMRI. Die Polysomnographie wird unter mechanischer Beatmung durchgeführt.

Patienten, die keine orale Verhütungsbehandlung mit Östrogenen oder Gestagen erhalten und deren Reaktion auf Hyperkapnie gering genug sein wird, werden die Studie sofort fortsetzen. Es wird ein fMRT durchgeführt und den Patienten wird Desogestrel 75 µg täglich verschrieben.

Patientinnen, die eine orale Kontrazeptivbehandlung mit Östrogenen oder Gestagen erhalten, müssen diese abbrechen und eine mechanische Kontrazeption (Kondom) anwenden. Alle Patienten, die eine orale Kontrazeptiva-Behandlung erhalten, werden nach Absetzen dieser Medikamente mit allen im Abschnitt „Methoden“ genannten Tests untersucht, mit Ausnahme von fMRI. Die Polysomnographie wird unter mechanischer Beatmung durchgeführt. Wenn ihre Atemreaktion auf Hyperkapnie gering genug ist, wird ein fMRT durchgeführt und den Patienten wird Desogestrel 75 µg täglich verschrieben.

Alle Patienten werden unter Behandlung mit Desogestrel untersucht. Wenn die Steigung der ventilatorischen Reaktion auf Hyperkapnie mehr als 1 l/min/mmHg beträgt, ersetzt ein Versuch der Entwöhnung von der mechanischen Beatmung während des Schlafs die übliche Polysomnographie unter mechanischer Beatmung. Die Patienten werden auf einer Intensivstation aufgenommen, wo sie ohne Beatmungshilfe schlafen. Polysomnographische Aufzeichnungen werden mit einem tragbaren Gerät durchgeführt. Bei anhaltender Hypopnoe oder Apnoe oder bei arterieller Entsättigung werden die Patienten geweckt und die mechanische Beatmung wieder aufgenommen. Der Entwöhnungsversuch wird als Fehlschlag gewertet. Liegen diese Kriterien nicht vor, wird die Entwöhnung als möglicher Erfolg gewertet. Allerdings werden die Prüfärzte dem Patienten nicht vorschreiben, ohne Beatmungshilfe zu schlafen. Die endgültige Entscheidung in dieser Frage muss der behandelnde Arzt treffen.