Les effets du traitement à court terme par l'exénatide chez les patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués

Contexte : Il existe une détérioration progressive de la fonction des cellules bêta chez les diabétiques de type 2, et il a été estimé que la fonction des îlots était d'environ 50 % de la normale au moment du diagnostic. La nature progressive du diabète de type 2 est l'un des défis majeurs dans le traitement des patients concernés, et les agents qui pourraient modifier l'histoire naturelle de cette maladie ajouteraient considérablement aux approches thérapeutiques actuelles. L'insulinothérapie intensive à court terme du diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué améliorera la fonction des cellules bêta et conduira généralement à un temps de rémission temporaire. L'effet aigu des agonistes des récepteurs GLP-1 et GLP-1 sur les cellules bêta est la stimulation de la libération d'insuline dépendante du glucose, suivie d'une amélioration de la biosynthèse de l'insuline et de la stimulation de la transcription du gène de l'insuline. L'action chronique stimule la prolifération des cellules bêta, l'induction de la néogenèse des îlots et l'inhibition de l'apoptose des cellules ß, favorisant ainsi l'expansion de la masse des cellules bêta, comme observé dans le diabète des rongeurs et dans les cellules bêta en culture.

Objectifs : On ne sait pas actuellement si les agonistes des récepteurs GLP-1 et GLP-1 produiront une amélioration durable de la fonction des cellules bêta après un traitement à court terme. Cet essai randomisé et contrôlé est réalisé pour évaluer l'efficacité de l'insulinothérapie à court terme (injection de NPH deux fois par jour) par rapport à l'analogue du GLP-1 (injection d'Exénatide deux fois par jour) sur le contrôle glycémique, le taux de rémission, la fonction des cellules bêta et le long- contrôle glycémique à terme chez les patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués avec une hyperglycémie modérée.

Conceptions et méthodes d'étude : Nous recruterons 80 patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués avec une hyperglycémie modérée, et 80 autres patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués avec une hyperglycémie sévère qui reçoivent une insulinothérapie intensive pendant 10 à 14 jours, et seront randomisés pour être traités avec injections d'exénatide ou d'insuline. Ils visiteront nos cliniques toutes les 2 semaines lors des 2 premières visites, puis toutes les 4 semaines pendant 20 semaines. Après les 24 semaines d'intervention, tous les patients seront traités avec une modification du mode de vie uniquement et suivront la glycémie à jeun tous les mois. La rechute d'hyperglycémie est définie comme une glycémie à jeun supérieure à 126 mg/dL et confirmée deux semaines plus tard. Les patients présentant une rechute d'hyperglycémie seront traités par la metformine (de 500 mg par jour à 1 500 mg par jour), puis le gliclazide-MR sera ajouté comme deuxième étape pour la période d'étude restante. La mesure de l'A1C sera effectuée au départ, à 3, 6, 12 et 18 mois, et l'OGTT sera effectuée à l'écran et après 6 mois de randomisation. Tous ces sujets ont été suivis en continu dans nos cliniques pendant 5 ans pour évaluer leur contrôle glycémique à long terme. L'échec de la monothérapie est défini comme un A1C > 7,0 % avec la metformine 1 500 mg/jour.

Les critères de jugement principaux à un an sont le moment de la rémission glycémique et le taux de rémission à un an après un traitement à court terme. Les critères de jugement principaux à 5 ans sont le temps d'échec de la monothérapie et le taux d'échec de la monothérapie à 5 ans après un traitement à court terme. Les critères de jugement secondaires sont la fonction des cellules bêta et la sensibilité à l'insuline calculées à partir de l'OGTT, la comparaison de l'évolution de l'A1C, la proportion de sujets ayant atteint l'objectif de traitement (A1C <7,0 % ou <6,5 % à 1 et 5 ans). Ces sujets seront suivis pendant 5 ans pour évaluer leur contrôle glycémique à long terme.

Résultats attendus : Nous nous attendons à dépister 100 patients, randomiser 80 patients et il y aura au moins 30 patients dans chaque groupe pour terminer le suivi d'un an. Nous nous attendions à ce qu'un traitement intensif à court terme avec à la fois de l'insuline et de l'exénatide puisse obtenir un meilleur contrôle glycémique accompagné d'une amélioration de la fonction des cellules bêta dans le diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué. On peut comparer le taux de rémission à un an après différents traitements de courte durée. Nous évaluerons plus en détail les effets sur la fonction des cellules bêta et le contrôle glycémique à long terme. Cette étude peut également évaluer quel paramètre facilement disponible prédirait quels patients obtiendront un contrôle glycémique réussi à long terme après correction de la toxicité du glucose.