De effecten van kortdurende exenatidetherapie bij nieuw gediagnosticeerde diabetes type 2-patiënten

Achtergrond: Er is een progressieve verslechtering van de bètacelfunctie bij type 2 diabetici, en er werd geschat dat de eilandjesfunctie ongeveer 50% van normaal was op het moment van diagnose. De progressieve aard van type 2-diabetes is een van de grootste uitdagingen bij de behandeling van getroffen patiënten, en middelen die de natuurlijke geschiedenis van deze aandoening kunnen veranderen, zouden een grote bijdrage leveren aan de huidige behandelingsbenaderingen. Kortdurende intensieve insulinetherapie van nieuw gediagnosticeerde type 2-diabetes zal de bètacelfunctie verbeteren en meestal leiden tot een tijdelijke remissietijd. Het acute effect van GLP-1- en GLP-1-receptoragonisten op bètacellen is stimulatie van glucoseafhankelijke insulineafgifte, gevolgd door versterking van insulinebiosynthese en stimulatie van insulinegentranscriptie. De chronische werking is het stimuleren van bètacelproliferatie, inductie van neogenese van eilandjes en remming van bètacelapoptose, waardoor de uitbreiding van bètacelmassa wordt bevorderd, zoals waargenomen bij knaagdierdiabetes en gekweekte bètacellen.

Doelstellingen: Of GLP-1- en GLP-1-receptoragonisten een aanhoudende verbetering van de bètacelfunctie zullen veroorzaken na kortdurende therapie, is momenteel niet bekend. Deze gerandomiseerde, gecontroleerde studie wordt uitgevoerd om de werkzaamheid van kortdurende insulinetherapie (NPH-injectie tweemaal daags) te beoordelen in vergelijking met GLP-1-analoog (Exenatide-injectie tweemaal daags) op glykemische controle, remissiepercentage, bètacelfunctie en lange termijn glykemische controle bij nieuw gediagnosticeerde type 2 diabetespatiënten met matige hyperglykemie.

Onderzoeksontwerpen en -methoden: We zullen 80 nieuw gediagnosticeerde type 2-diabetespatiënten met matige hyperglykemie rekruteren, en nog eens 80 nieuw gediagnosticeerde type 2-diabetespatiënten met ernstige hyperglykemie die gedurende 10-14 dagen intensieve insulinetherapie krijgen, en zullen worden gerandomiseerd om te worden behandeld met exenatide- of insuline-injecties. Ze zullen onze klinieken elke 2 weken bezoeken tijdens de eerste 2 bezoeken en daarna elke 4 weken gedurende 20 weken. Na de interventieperiode van 24 weken zullen alle patiënten worden behandeld met alleen een aanpassing van hun levensstijl en zullen ze elke maand nuchtere plasmaglucose volgen. Terugval van hyperglykemie wordt gedefinieerd als nuchtere plasmaglucose van meer dan 126 mg/dL en wordt twee weken later bevestigd. Patiënten met terugval van hyperglykemie zullen worden behandeld met metformine (van 500 mg per dag tot 1500 mg per dag) en vervolgens zal gliclazide-MR worden toegevoegd als tweede stap voor de resterende onderzoeksperiode. A1C-metingen worden uitgevoerd bij baseline, 3, 6, 12 en 18 maanden, en OGTT wordt uitgevoerd bij screening en na 6 maanden randomisatie. Al deze proefpersonen werden gedurende 5 jaar continu gevolgd in onze klinieken om hun glykemische controle op de lange termijn te evalueren. Het falen van de monotherapie wordt gedefinieerd als A1C >7,0% met metformine 1500 mg/dag.

De primaire uitkomsten na één jaar zijn het tijdstip van glykemische remissie en het remissiepercentage één jaar na kortdurende therapie. De primaire uitkomsten na 5 jaar zijn de faaltijd van monotherapie en het faalpercentage van monotherapie 5 jaar na kortdurende therapie. De secundaire uitkomsten zijn de bètacelfunctie en insulinegevoeligheid berekend op basis van OGTT, de vergelijking van A1C-verandering, het aantal proefpersonen dat het behandelingsdoel bereikte (A1C <7,0% of <6,5% na 1 en 5 jaar). Deze proefpersonen zullen gedurende 5 jaar worden gevolgd om hun glykemische controle op lange termijn te evalueren.

Verwachte resultaten: We verwachten 100 patiënten te screenen, 80 patiënten willekeurig te verdelen en er zullen ten minste 30 patiënten in elke groep zijn die de follow-up van één jaar voltooien. We verwachtten dat een kortdurende intensieve behandeling met zowel insuline als exenatide een betere glykemische controle kan geven, samen met een verbetering van de bètacelfunctie bij nieuw gediagnosticeerde diabetes type 2. We kunnen het remissiepercentage na een jaar na verschillende kortdurende therapieën vergelijken. We zullen de effecten op de bètacelfunctie en de glykemische controle op lange termijn verder evalueren. Deze studie kan ook beoordelen welke direct beschikbare parameter zou voorspellen welke patiënten op lange termijn succesvolle glykemische controle zullen bereiken na correctie van glucosetoxiciteit.