Die Auswirkungen einer kurzfristigen Exenatide-Therapie bei neu diagnostizierten Typ-2-Diabetikern

Hintergrund: Es gibt eine fortschreitende Verschlechterung der Betazellfunktion bei Typ-2-Diabetikern, und es wurde geschätzt, dass die Inselfunktion zum Zeitpunkt der Diagnose etwa 50 % des Normalwertes betrug. Die fortschreitende Natur von Typ-2-Diabetes ist eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung betroffener Patienten, und Wirkstoffe, die den natürlichen Verlauf dieser Erkrankung verändern könnten, würden die derzeitigen Behandlungsansätze erheblich ergänzen. Eine kurzfristige intensive Insulintherapie bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes verbessert die Beta-Zell-Funktion und führt in der Regel zu einer vorübergehenden Remissionszeit. Die akute Wirkung von GLP-1 und GLP-1-Rezeptoragonisten auf Betazellen ist die Stimulierung der glukoseabhängigen Insulinfreisetzung, gefolgt von einer Verstärkung der Insulinbiosynthese und einer Stimulierung der Insulingentranskription. Die chronische Wirkung stimuliert die Beta-Zell-Proliferation, Induktion der Insel-Neogenese und Hemmung der ß-Zell-Apoptose, wodurch die Expansion der Beta-Zell-Masse gefördert wird, wie bei Nagetier-Diabetes und in kultivierten Beta-Zellen beobachtet.

Ziele: Ob GLP-1 und GLP-1-Rezeptoragonisten nach einer Kurzzeittherapie zu einer nachhaltigen Verbesserung der Betazellfunktion führen, ist derzeit nicht bekannt. Diese randomisierte, kontrollierte Studie wird durchgeführt, um die Wirksamkeit einer kurzfristigen Insulintherapie (NPH-Injektion zweimal täglich) im Vergleich zu einem GLP-1-Analogon (Exenatid-Injektion zweimal täglich) auf Blutzuckerkontrolle, Remissionsrate, Betazellfunktion und Langzeit- Langzeit-Blutzuckerkontrolle bei neu diagnostizierten Typ-2-Diabetikern mit mäßiger Hyperglykämie.

Studiendesign und Methoden: Wir werden 80 neu diagnostizierte Typ-2-Diabetiker mit mäßiger Hyperglykämie und weitere 80 neu diagnostizierte Typ-2-Diabetiker mit schwerer Hyperglykämie rekrutieren, die 10-14 Tage lang eine intensive Insulintherapie erhalten und randomisiert behandelt werden Exenatide oder Insulininjektionen. Sie besuchen unsere Kliniken alle 2 Wochen bei den ersten 2 Besuchen und dann alle 4 Wochen für 20 Wochen. Nach den 24 Wochen der Intervention werden alle Patienten nur mit einer Änderung des Lebensstils behandelt und erhalten jeden Monat Nüchtern-Plasmaglukose. Ein Hyperglykämie-Rückfall ist definiert als Nüchtern-Plasmaglukose von mehr als 126 mg/dL und wird zwei Wochen später bestätigt. Patienten mit Hyperglykämie-Rückfall werden mit Metformin behandelt (von 500 mg pro Tag bis 1500 mg pro Tag) und dann wird Gliclazid-MR als zweiter Schritt für die verbleibende Studiendauer hinzugefügt. Die A1C-Messung wird zu Studienbeginn, nach 3, 6, 12 und 18 Monaten durchgeführt, und der OGTT wird beim Screening und nach 6 Monaten Randomisierung durchgeführt. Alle diese Probanden wurden in unseren Kliniken 5 Jahre lang kontinuierlich nachbeobachtet, um ihre langfristige glykämische Kontrolle zu bewerten. Das Versagen der Monotherapie ist definiert als A1C > 7,0 % mit Metformin 1500 mg/Tag.

Die primären Endpunkte nach einem Jahr sind der Zeitpunkt der glykämischen Remission und die Remissionsrate ein Jahr nach der Kurzzeittherapie. Die primären Endpunkte nach 5 Jahren sind die Monotherapie-Versagenszeit und die Monotherapie-Versagensrate nach 5 Jahren nach der Kurzzeittherapie. Die sekundären Ergebnisse sind die aus dem OGTT berechnete Betazellfunktion und Insulinsensitivität, der Vergleich der A1C-Änderung, der Anteil der Patienten, die das Behandlungsziel erreichten (A1C < 7,0 % oder < 6,5 % nach 1 und 5 Jahren). Diese Probanden werden 5 Jahre lang nachbeobachtet, um ihre langfristige glykämische Kontrolle zu bewerten.

Erwartete Ergebnisse: Wir werden voraussichtlich 100 Patienten untersuchen, 80 Patienten randomisieren und mindestens 30 Patienten in jeder Gruppe werden die einjährige Nachbeobachtung abschließen. Wir erwarteten, dass eine kurzfristige intensive Behandlung mit Insulin und Exenatid eine bessere glykämische Kontrolle erreichen kann, begleitet von einer Verbesserung der Beta-Zell-Funktion bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes. Wir können die Remissionsrate nach einem Jahr nach unterschiedlicher Kurzzeittherapie vergleichen. Wir werden die Auswirkungen auf die Betazellfunktion und die langfristige glykämische Kontrolle weiter untersuchen. Diese Studie kann auch beurteilen, welcher leicht verfügbare Parameter vorhersagen würde, welche Patienten eine langfristig erfolgreiche glykämische Kontrolle nach Korrektur der Glucosetoxizität erreichen werden.