Effekterna av kortvarig exenatidterapi hos nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter

Bakgrund: Det finns en progressiv försämring av betacellsfunktionen hos typ 2-diabetiker, och man uppskattade att öfunktionen var cirka 50 % av det normala vid diagnostillfället. Den progressiva karaktären av typ 2-diabetes är en av de största utmaningarna vid behandlingen av drabbade patienter, och medel som kan förändra den naturliga historien för detta tillstånd skulle i hög grad bidra till nuvarande behandlingsmetoder. Kortvarig intensiv insulinbehandling av nydiagnostiserad typ 2-diabetes kommer att förbättra betacellernas funktion och leder vanligtvis till en tillfällig remissionstid. Den akuta effekten av GLP-1- och GLP-1-receptoragonister på betaceller är stimulering av glukosberoende insulinfrisättning, följt av förbättring av insulinbiosyntes och stimulering av insulingentranskription. Den kroniska verkan stimulerar beta-cellsproliferation, induktion av ö-neogenes och hämning av ß-cellsapoptos, vilket främjar expansion av beta-cellsmassa, vilket observeras vid diabetes hos gnagare och i odlade betaceller.

Mål: Huruvida GLP-1- och GLP-1-receptoragonister kommer att ge en varaktig förbättring av betacellernas funktion efter korttidsbehandling är för närvarande inte känt. Denna randomiserade, kontrollerade studie genomförs för att bedöma effekten av korttids insulinbehandling (NPH-injektion två gånger dagligen) jämfört med GLP-1-analog (Exenatid-injektion två gånger dagligen) på glykemisk kontroll, remissionshastighet, beta-cellsfunktion och lång- term glykemisk kontroll hos nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter med måttlig hyperglykemi.

Studiedesign och metoder: Vi kommer att rekrytera 80 nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter med måttlig hyperglykemi, och ytterligare 80 nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter med svår hyperglykemi som får intensiv insulinbehandling under 10-14 dagar, och kommer att randomiseras för att behandlas med exenatid eller insulininjektioner. De kommer att besöka våra kliniker varannan vecka under de första två besöken och sedan var fjärde vecka under 20 veckor. Efter de 24 veckornas intervention kommer alla patienter att behandlas med enbart livsstilsförändringar och följa fastande plasmaglukos varje månad. Hyperglykemi återfall definieras som fastande plasmaglukos över 126 mg/dL och bekräftas två veckor senare. Patienter med återfall av hyperglykemi kommer att behandlas med metformin (från 500 mg per dag till 1500 mg per dag) och sedan kommer gliclazid-MR att läggas till som det andra steget för den återstående studieperioden. A1C-mätning kommer att utföras vid baslinjen, 3, 6, 12 och 18 månader, och OGTT kommer att utföras på skärmen och efter 6 månaders randomisering. Alla dessa försökspersoner följdes kontinuerligt upp på våra kliniker under 5 år för att utvärdera deras långsiktiga glykemiska kontroll. Monoterapisvikt definieras som A1C >7,0 % med metformin 1500 mg/dag.

De primära resultaten efter ett år är tidpunkten för glykemisk remission och remissionshastighet ett år efter korttidsbehandling. De primära resultaten vid 5 år är monoterapisviktstid och monoterapisviktfrekvens vid 5 år efter korttidsbehandling. De sekundära resultaten är betacellsfunktionen och insulinkänsligheten beräknad från OGTT, jämförelsen av A1C-förändring, andelen försökspersoner som nådde behandlingsmålet (A1C <7,0 % eller <6,5 % vid 1 och 5 år). Dessa ämnen kommer att följas upp i 5 år för att utvärdera deras långsiktiga glykemiska kontroll.

Förväntade resultat: Vi kommer att förvänta oss att screena 100 patienter, randomisera 80 patienter och det kommer att finnas minst 30 patienter i varje grupp som slutför ettårsuppföljningen. Vi förväntade oss att korttidsintensiva behandlingar med både insulin och exenatid kan få bättre glykemisk kontroll tillsammans med förbättring av betacellsfunktionen vid nydiagnostiserad typ 2-diabetes. Vi kan jämföra remissionsfrekvensen vid ett år efter olika korttidsbehandlingar. Vi kommer ytterligare att utvärdera effekterna på beta-cellsfunktionen och den långsiktiga glykemiska kontrollen. Denna studie kan också bedöma vilken lättillgänglig parameter som skulle förutsäga vilka patienter som kommer att uppnå långsiktig framgångsrik glykemisk kontroll efter korrigering av glukostoxicitet.