Gli effetti della terapia con exenatide a breve termine nei pazienti diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi

Sfondo: C'è un progressivo deterioramento della funzione delle cellule beta nei diabetici di tipo 2, ed è stato stimato che la funzione delle isole fosse circa il 50% del normale al momento della diagnosi. La natura progressiva del diabete di tipo 2 è una delle principali sfide nel trattamento dei pazienti affetti e gli agenti che potrebbero alterare la storia naturale di questa condizione si aggiungerebbero notevolmente agli attuali approcci terapeutici. La terapia insulinica intensiva a breve termine del diabete di tipo 2 di nuova diagnosi migliorerà la funzione delle cellule beta e di solito porta a un tempo di remissione temporanea. L'effetto acuto del GLP-1 e degli agonisti del recettore del GLP-1 sulle cellule beta è la stimolazione del rilascio di insulina glucosio-dipendente, seguita dal miglioramento della biosintesi dell'insulina e dalla stimolazione della trascrizione del gene dell'insulina. L'azione cronica sta stimolando la proliferazione delle cellule beta, l'induzione della neogenesi delle isole e l'inibizione dell'apoptosi delle cellule beta, promuovendo così l'espansione della massa delle cellule beta, come osservato nel diabete dei roditori e nelle cellule beta in coltura.

OBIETTIVI: Attualmente non è noto se il GLP-1 e gli agonisti del recettore del GLP-1 produrranno un miglioramento sostenuto nella funzione delle cellule beta dopo una terapia a breve termine. Questo studio randomizzato e controllato è condotto per valutare l'efficacia della terapia insulinica a breve termine (iniezione di NPH due volte al giorno) rispetto all'analogo del GLP-1 (iniezione di Exenatide due volte al giorno) sul controllo glicemico, sul tasso di remissione, sulla funzione delle cellule beta e sulla controllo glicemico a lungo termine in pazienti diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi con iperglicemia moderata.

Disegni e metodi dello studio: Recluteremo 80 pazienti diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi con iperglicemia moderata e altri 80 pazienti diabetici di tipo 2 di nuova diagnosi con iperglicemia grave che ricevono terapia insulinica intensiva per 10-14 giorni e saranno randomizzati per essere trattati con exenatide o iniezioni di insulina. Visiteranno le nostre cliniche ogni 2 settimane nelle prime 2 visite e poi ogni 4 settimane per 20 settimane. Dopo le 24 settimane di intervento, tutti i pazienti saranno trattati solo con modifica dello stile di vita e seguiranno la glicemia plasmatica a digiuno ogni mese. La recidiva di iperglicemia è definita come glucosio plasmatico a digiuno superiore a 126 mg/dL e confermata due settimane dopo. I pazienti con recidiva di iperglicemia saranno trattati con metformina (da 500 mg al giorno a 1500 mg al giorno) e quindi verrà aggiunta la gliclazide-MR come seconda fase per il restante periodo di studio. La misurazione dell'A1C verrà eseguita al basale, 3, 6, 12 e 18 mesi e l'OGTT verrà eseguito allo screening e dopo 6 mesi di randomizzazione. Tutti questi soggetti sono stati continuamente seguiti nelle nostre cliniche per 5 anni per valutare il loro controllo glicemico a lungo termine. Il fallimento della monoterapia è definito come A1C >7,0% con metformina 1500 mg/die.

Gli esiti primari a un anno sono il tempo di remissione glicemica e il tasso di remissione a un anno dopo la terapia a breve termine. Gli esiti primari a 5 anni sono il tempo di fallimento della monoterapia e il tasso di fallimento della monoterapia a 5 anni dopo la terapia a breve termine. Gli esiti secondari sono la funzione delle cellule beta e la sensibilità all'insulina calcolate dall'OGTT, il confronto della variazione di A1C, la percentuale di soggetti che hanno raggiunto l'obiettivo del trattamento (A1C <7,0% o <6,5% a 1 e 5 anni). Questi soggetti saranno seguiti per 5 anni per valutare il loro controllo glicemico a lungo termine.

Risultati attesi: ci aspettiamo di sottoporre a screening 100 pazienti, randomizzare 80 pazienti e ci saranno almeno 30 pazienti in ciascun gruppo che completeranno il follow-up di un anno. Ci aspettavamo che un trattamento intensivo a breve termine sia con insulina che con exenatide potesse ottenere un migliore controllo glicemico accompagnato da un miglioramento della funzione delle cellule beta nel diabete di tipo 2 di nuova diagnosi. Possiamo confrontare il tasso di remissione a un anno dopo diverse terapie a breve termine. Valuteremo ulteriormente gli effetti sulla funzione delle cellule beta e sul controllo glicemico a lungo termine. Questo studio può anche valutare quale parametro prontamente disponibile predirebbe quali pazienti raggiungeranno un controllo glicemico di successo a lungo termine dopo la correzione della tossicità del glucosio.