Účinky krátkodobé terapie exenatidem u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem 2. typu

Východiska: U diabetiků 2. typu dochází k progresivnímu zhoršování funkce beta-buněk a odhaduje se, že funkce ostrůvků byla v době diagnózy asi 50 % normální. Progresivní povaha diabetu 2. typu je jednou z hlavních výzev v léčbě postižených pacientů a činidla, která by mohla změnit přirozenou historii tohoto stavu, by značně přispěla k současným léčebným přístupům. Krátkodobá intenzivní inzulinová terapie nově diagnostikovaného diabetu 2. typu zlepší funkci beta-buněk a obvykle vede k dočasné remisi. Akutní účinek agonistů GLP-1 a GLP-1 receptoru na beta-buňky je stimulace uvolňování inzulínu závislého na glukóze, následovaná zvýšením biosyntézy inzulínu a stimulací transkripce genu inzulínu. Chronickým působením je stimulace proliferace beta-buněk, indukce neogeneze ostrůvků a inhibice apoptózy ß-buněk, čímž se podporuje expanze hmoty beta-buněk, jak je pozorováno u diabetu hlodavců a u kultivovaných beta-buněk.

Cíle: V současné době není známo, zda agonisté GLP-1 a GLP-1 receptoru způsobí trvalé zlepšení funkce beta-buněk po krátkodobé terapii. Tato randomizovaná, kontrolovaná studie se provádí za účelem posouzení účinnosti krátkodobé inzulínové terapie (injekce NPH dvakrát denně) ve srovnání s analogem GLP-1 (injekce exenatidu dvakrát denně) na kontrolu glykémie, míru remise, funkci beta-buněk a dlouhodobé termín glykemická kontrola u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem 2. typu se středně těžkou hyperglykémií.

Plány a metody studie: Přijmeme 80 nově diagnostikovaných pacientů s diabetem 2. typu se středně těžkou hyperglykémií a dalších 80 nově diagnostikovaných pacientů s diabetem 2. typu s těžkou hyperglykémií, kteří dostávají intenzivní inzulínovou terapii po dobu 10–14 dnů, a budou randomizováni k léčbě injekcemi exenatidu nebo inzulínu. Naše kliniky budou navštěvovat každé 2 týdny v prvních 2 návštěvách a poté každé 4 týdny po dobu 20 týdnů. Po 24 týdnech intervence budou všichni pacienti léčeni pouze úpravou životního stylu a budou každý měsíc sledovat hladinu glukózy v plazmě nalačno. Recidiva hyperglykémie je definována jako hladina glukózy v plazmě nalačno vyšší než 126 mg/dl a potvrzena o dva týdny později. Pacienti s relapsem hyperglykemie budou léčeni metforminem (od 500 mg denně do 1500 mg denně) a poté bude jako druhý krok přidán gliklazid-MR po zbývající období studie. Měření A1C bude provedeno na začátku, 3, 6, 12 a 18 měsíců a OGTT bude provedeno při screeningu a po 6 měsících randomizace. Všichni tito pacienti byli na našich klinikách nepřetržitě sledováni po dobu 5 let, abychom zhodnotili jejich dlouhodobou kontrolu glykémie. Selhání monoterapie je definováno jako A1C >7,0 % s metforminem 1500 mg/den.

Primárními výsledky po jednom roce jsou doba glykemické remise a míra remise po jednom roce po krátkodobé terapii. Primárními výsledky po 5 letech jsou doba selhání monoterapie a míra selhání monoterapie po 5 letech po krátkodobé terapii. Sekundárními výsledky jsou funkce beta-buněk a citlivost na inzulín vypočítaná z OGTT, srovnání změny A1C, podíl subjektů, kteří dosáhli cíle léčby (A1C <7,0 % nebo <6,5 % po 1 a 5 letech). Tyto subjekty budou sledovány po dobu 5 let, aby se vyhodnotila jejich dlouhodobá kontrola glykémie.

Očekávané výsledky: Očekáváme, že provedeme screening 100 pacientů, randomizujeme 80 pacientů a v každé skupině bude alespoň 30 pacientů, kteří dokončí jednoroční sledování. Očekávali jsme, že krátkodobá intenzivní léčba inzulinem i exenatidem může u nově diagnostikovaného diabetu 2. typu dosáhnout lepší kontroly glykémie spolu se zlepšením funkce beta-buněk. Můžeme porovnat míru remise za jeden rok po různé krátkodobé terapii. Dále zhodnotíme účinky na funkci beta-buněk a dlouhodobou kontrolu glykémie. Tato studie může také posoudit, který snadno dostupný parametr by předpověděl, kteří pacienti dosáhnou dlouhodobé úspěšné glykemické kontroly po korekci glukózové toxicity.