Pharmacodynamique et pharmacocinétique de l'empagliflozine et du torasémide chez les patients atteints de diabète de type 2

ACTIVE_COMPARATOR: Référence 1

administration de BI 10773 une fois par jour pendant 5 jours (20 patients)

Médicament: BI 10773

doses orales multiples

ACTIVE_COMPARATOR: Référence 2

administration d'hydrochlorothiazide (HTC) une fois par jour pendant 4 jours (10 patients)

Médicament: hydrochlorothiazide

doses orales multiples

ACTIVE_COMPARATOR: Référence 3

administration de torasémide (TOR) une fois par jour pendant 4 jours (10 patients)

Médicament: torasémide

doses orales multiples

EXPÉRIMENTAL: Essai 1

administration de BI 10773 + HTC une fois par jour pendant 5 jours (10 patients)

Médicament: BI 10773

doses orales multiples

Médicament: hydrochlorothiazide

doses orales multiples

EXPÉRIMENTAL: Essai 2

administration de BI 10773 + TOR une fois par jour pendant 5 jours (10 patients)

Médicament: BI 10773

doses orales multiples

Médicament: torasémide

doses orales multiples

Modification de la clairance du sodium, du potassium, de la créatinine, du magnésium, du chlorure, du calcium, du phosphate et de l'acide urique par rapport au départ

Modification de la clairance du sodium, du potassium, de la créatinine, du magnésium, du chlorure, du calcium, du phosphate et de l'acide urique par rapport à la ligne de base, où la ligne de base est définie comme la valeur obtenue à partir de la dernière période de collecte de 24 h avant la première administration du médicament au cours de la première période de traitement.

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 5 - ligne de base, HCT : jour 4 - ligne de base, TOR : jour 4 - ligne de base, Empa+ HCT : jour 9 - ligne de base, Empa+ TOR : jour 9 - ligne de base,

Les moyennes pour le bras Empa représentent les moyennes ajustées combinées des quatre séquences qui sont administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de l'excrétion urinaire sur une période de 24 heures de sodium, potassium, magnésium, chlorure, calcium, phosphate, créatinine, acide urique et glucose par rapport au départ

Modification de l'excrétion urinaire sur une période de 24 heures de sodium, potassium, magnésium, chlorure, calcium, phosphate, créatinine, acide urique, glucose par rapport à la ligne de base, où la ligne de base a été définie comme la valeur obtenue à partir de la dernière collecte de 24 heures (h) période précédant la première administration du médicament au cours de la première période de traitement. Ceci s'applique également à l'excrétion de sodium dans l'urine, qui est en outre obtenue un jour avant l'administration du médicament avant la deuxième période.

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 5 - ligne de base, HCT : jour 4 - ligne de base, TOR : jour 4 - ligne de base, Empa+ HCT : jour 9 - ligne de base, Empa+ TOR : jour 9 - ligne de base,

Les moyennes pour le bras Empa représentent les moyennes ajustées combinées des quatre séquences qui sont administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de l'excrétion urinaire sur une période de 24 heures du télopeptide N-terminal (NTx) par rapport au départ

Modification de l'excrétion urinaire sur une période de 24 heures du télopeptide N-terminal (NTx) par rapport à la ligne de base, où la ligne de base était définie comme la valeur obtenue à partir de la dernière période de collecte de 24 heures (h) avant la première administration du médicament au cours de la première période de traitement .

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 5 - ligne de base, HCT : jour 4 - ligne de base, TOR : jour 4 - ligne de base, Empa+ HCT : jour 9 - ligne de base, Empa+ TOR : jour 9 - ligne de base,

Les moyennes pour le bras Empa représentent les moyennes ajustées combinées des quatre séquences qui sont administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de l'osmolalité sérique par rapport à la ligne de base

Modifications de l'osmolalité sérique par rapport à la ligne de base sur la base d'un échantillon de sang.

La ligne de base a été définie comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période.

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de la concentration sérique de sodium, potassium, magnésium, calcium, chlorure, phosphate, glucose et urée par rapport au départ

Modification de la concentration sérique de sodium, potassium, magnésium, calcium, chlorure, phosphate, glucose et urée par rapport à la ligne de base, où la ligne de base était définie comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

Les moyennes pour le bras Empa représentent les moyennes ajustées combinées des quatre séquences qui sont administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de la concentration sérique de créatinine et d'acide urique par rapport au départ

Modification de la concentration sérique de créatinine et d'acide urique par rapport au départ, où le départ était défini comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 5 - ligne de base, HCT : jour 4 - ligne de base, TOR : jour 4 - ligne de base, Empa+ HCT : jour 9 - ligne de base, Empa+ TOR : jour 9 - ligne de base,

Les moyennes pour le bras Empa représentent les moyennes ajustées combinées des quatre séquences qui sont administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de la concentration sérique de phosphatase alcaline (ALP) par rapport au départ

Changement de la concentration sérique d'ALP par rapport au départ, où le départ était défini comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de la concentration sérique de rénine, d'hormone parathyroïdienne intacte (iPTH) et de 1,25-dihydroxyvitamine D par rapport au départ

Modification de la concentration sérique de rénine, d'hormone parathyroïdienne intacte (iPTH) et de 1,25-dihydroxyvitamine D par rapport au départ, où le départ était défini comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

Les moyennes pour le bras Empa représentent les moyennes ajustées combinées des quatre séquences qui sont administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de la concentration sérique d'aldostérone par rapport au départ

Modification de la concentration sérique d'aldostérone par rapport à la ligne de base, où la ligne de base était définie comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de la concentration sérique du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF-23) par rapport à la valeur initiale

Modification de la concentration sérique du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF-23) par rapport à la ligne de base, où la ligne de base était définie comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6 - ligne de base, HCT : jour 5 - ligne de base, TOR : jour 5 - ligne de base, Empa+ HCT : jour 10 - ligne de base, Empa+ TOR : jour 10 - ligne de base, La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur association avec l'Empa

Modification de la concentration d'urée dans l'urine

Changement de la concentration d'urée dans l'urine par rapport au départ, où le départ était défini comme la mesure obtenue avant la première administration de médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Changement du pH urinaire par rapport à la ligne de base

Changement du pH de l'urine par rapport à la ligne de base, où la ligne de base était définie comme la mesure obtenue avant la première administration de médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Modification de l'osmolalité urinaire par rapport au départ

Changement de l'osmolalité urinaire par rapport au départ, où le départ était défini comme la mesure obtenue avant la première administration du médicament au cours de la première période

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Changements dans les concentrations de bicarbonate de calcium, d'ions bicarbonate et de base Excès dans le sang capillaire ou artérialisé par rapport à la ligne de base

Modifications des concentrations de bicarbonate de calcium, des ions bicarbonate et de l'excès de bases dans le sang capillaire ou artérialisé par rapport à la ligne de base, où la ligne de base était définie comme la dernière mesure avant l'administration du médicament d'essai de chaque période de traitement

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

Les moyennes pour le bras Empa représentent les moyennes ajustées combinées des quatre séquences qui sont administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Changement de pH dans le sang capillaire ou artérialisé par rapport à la ligne de base

Changement du pH dans le sang capillaire ou artérialisé par rapport à la ligne de base, où la ligne de base a été définie comme la dernière mesure avant l'administration du médicament d'essai de chaque période de traitement

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Changement de poids corporel par rapport à la ligne de base

Changement de poids corporel par rapport au départ, où le départ était défini comme la dernière mesure avant l'administration du médicament d'essai de chaque période de traitement

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 6- ligne de base, HCT : jour 5- ligne de base, TOR : jour 5- ligne de base, Empa+ HCT : jour 10- ligne de base, Empa+ TOR : jour 10- ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Changement du poids urinaire par rapport au départ

Changement par rapport à la ligne de base du poids urinaire au cours d'une période de collecte de 24 heures (h), où la ligne de base est la dernière période de collecte de 24 heures avant la première administration du médicament d'essai dans chaque période de traitement.

Le changement moyen par rapport au départ a été évalué comme :

Empa : jour 5 - ligne de base, HCT : jour 4 - ligne de base, TOR : jour 4 - ligne de base, Empa+ HCT : jour 9 - ligne de base, Empa+ TOR : jour 9 - ligne de base,

La moyenne pour le bras Empa représente les moyennes ajustées combinées des quatre séquences administrées par l'Empa avant ou après l'administration de TOR, HCT et leur combinaison avec l'Empa

Le changement de la fréquence de miction par rapport à la ligne de base

Pour ce critère d'évaluation, la variation de la fréquence totale des mictions par rapport à la ligne de base n'a été examinée que pour l'EMPA, la ligne de base étant définie comme le jour précédant la première administration du médicament.

Le changement de l'activité totale du nerf sympathique musculaire (MSNA) à partir de l'arrêt du traitement

La variation de l'activité totale du nerf sympathique musculaire (MSNA) qui représente une zone sous la courbe de tous les potentiels d'action des fibres C par minute. Ce paramètre a été évalué uniquement pour l'Empa. Pour ce paramètre, aucune valeur de référence n'a été définie. Cependant, les paramètres obtenus à 2 moments de mesure au cours de l'essai ont été comparés.

Excrétion urinaire de sodium sur des périodes de rodage de 24 heures

Excrétion urinaire de sodium sur des périodes de rodage de 24 heures pour évaluer l'harmonisation des électrolytes après la prise d'un régime standardisé

Aire sous la courbe concentration-temps de l'Empa dans le plasma (AUCτ,ss)

Aire sous la courbe concentration-temps d'Empa dans le plasma à l'état d'équilibre sur un intervalle de dosage uniforme τ (ASCτ,ss).

Concentration maximale mesurée d'Empa dans le plasma (Cmax, ss)

Concentration maximale mesurée d'Empa dans le plasma (Cmax, ss) à l'état d'équilibre

Aire sous la courbe concentration-temps de HCT dans le plasma (AUCτ,ss)

Aire sous la courbe concentration-temps de HCT dans le plasma à l'état d'équilibre sur un intervalle de dosage uniforme τ (ASCτ,ss).

Concentration maximale mesurée de HCT dans le plasma (Cmax, ss)

Concentration maximale mesurée de HCT dans le plasma (Cmax, ss) à l'état d'équilibre

Aire sous la courbe concentration-temps de TOR dans le plasma (AUCτ,ss)

Aire sous la courbe concentration-temps de TOR dans le plasma à l'état d'équilibre sur un intervalle de dosage uniforme τ (ASCτ,ss).

Concentration maximale mesurée de TOR dans le plasma (Cmax, ss)

Concentration maximale mesurée d'Empa dans le plasma (Cmax, ss) à l'état d'équilibre

Nombre de sujets présentant des anomalies cliniquement pertinentes dans les signes vitaux, les tests de laboratoire cliniques, l'électrocardiogramme (ECG) au repos à 12 dérivations, l'examen physique et l'évaluation de la tolérance par l'investigateur

Nombre de sujets présentant des anomalies cliniquement pertinentes des signes vitaux (pression artérielle, pouls), électrocardiogramme (ECG) au repos à 12 dérivations, tests cliniques de laboratoire (hématologie, chimie clinique, analyse d'urine et surveillance de la glycémie à jeun), examen physique et évaluation de tolérance par l'investigateur.

De nouveaux résultats anormaux ont été signalés en tant qu'événements indésirables (EI). Seule l'alanine aminotransférase normale dans les enquêtes sur les classes de systèmes d'organes a été déterminée comme un EI existant.