Farmacodinâmica e farmacocinética de empagliflozina e torasemida em pacientes com diabetes tipo 2

ACTIVE_COMPARATOR: Referência 1

administração de BI 10773 uma vez ao dia por 5 dias (20 pacientes)

Medicamento: BI 10773

múltiplas doses orais

ACTIVE_COMPARATOR: Referência 2

administração de hidroclorotiazida (HTC) uma vez ao dia por 4 dias (10 pacientes)

Medicamento: hidroclorotiazida

múltiplas doses orais

ACTIVE_COMPARATOR: Referência 3

administração de torasemida (TOR) uma vez ao dia por 4 dias (10 pacientes)

Medicamento: torasemida

múltiplas doses orais

EXPERIMENTAL: Teste 1

administração de BI 10773 + HTC uma vez ao dia por 5 dias (10 pacientes)

Medicamento: BI 10773

múltiplas doses orais

Medicamento: hidroclorotiazida

múltiplas doses orais

EXPERIMENTAL: Teste 2

administração de BI 10773 + TOR uma vez ao dia por 5 dias (10 pacientes)

Medicamento: BI 10773

múltiplas doses orais

Medicamento: torasemida

múltiplas doses orais

Alteração na depuração de sódio, potássio, creatinina, magnésio, cloreto, cálcio, fosfato e ácido úrico a partir da linha de base

Mudança na depuração de sódio, potássio, creatinina, magnésio, cloreto, cálcio, fosfato e ácido úrico desde o valor basal, onde o basal é definido como o valor obtido nas últimas 24 horas de coleta antes da primeira administração do medicamento no primeiro período de tratamento.

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 5- linha de base, HCT: dia 4- linha de base, TOR: dia 4- linha de base, Empa+ HCT: dia 9- linha de base, Empa+ TOR: dia 9- linha de base,

As médias para o braço Empa representam médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que são administradas por Empa antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na excreção urinária em um período de 24 horas de sódio, potássio, magnésio, cloreto, cálcio, fosfato, creatinina, ácido úrico e glicose a partir da linha de base

Mudança na excreção urinária em um período de 24 horas de sódio, potássio, magnésio, cloreto, cálcio, fosfato, creatinina, ácido úrico, glicose a partir do valor basal, onde o valor basal foi definido como o valor obtido na última coleta de 24 horas (h) período anterior à administração do primeiro fármaco no primeiro período de tratamento. Isso também se aplica à excreção de sódio na urina, que é obtida adicionalmente um dia antes da administração do medicamento antes do segundo período.

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 5- linha de base, HCT: dia 4- linha de base, TOR: dia 4- linha de base, Empa+ HCT: dia 9- linha de base, Empa+ TOR: dia 9- linha de base,

As médias para o braço Empa representam médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que são administradas por Empa antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na excreção urinária em um período de 24 horas de telopeptídeo N-terminal (NTx) a partir da linha de base

Alteração na excreção urinária em um período de 24 horas de telopeptídeo N-terminal (NTx) desde o valor basal, onde o basal foi definido como o valor obtido nas últimas 24 horas (h) de coleta antes da primeira administração do medicamento no primeiro período de tratamento .

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 5- linha de base, HCT: dia 4- linha de base, TOR: dia 4- linha de base, Empa+ HCT: dia 9- linha de base, Empa+ TOR: dia 9- linha de base,

As médias para o braço Empa representam médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que são administradas por Empa antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na osmolalidade sérica desde a linha de base

Alterações na osmolalidade sérica desde a linha de base com base em uma amostra de sangue.

A linha de base foi definida como a medida obtida antes da administração da primeira droga no primeiro período.

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na concentração sérica de sódio, potássio, magnésio, cálcio, cloreto, fosfato, glicose e uréia a partir da linha de base

Alteração na concentração sérica de sódio, potássio, magnésio, cálcio, cloreto, fosfato, glicose e ureia desde a linha de base, onde a linha de base foi definida como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

As médias para o braço Empa representam médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que são administradas por Empa antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na concentração sérica de creatinina e ácido úrico a partir da linha de base

Alteração na concentração sérica de Creatinina e Ácido Úrico em relação ao valor basal, onde o valor basal foi definido como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 5- linha de base, HCT: dia 4- linha de base, TOR: dia 4- linha de base, Empa+ HCT: dia 9- linha de base, Empa+ TOR: dia 9- linha de base,

As médias para o braço Empa representam médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que são administradas por Empa antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na concentração sérica de fosfatase alcalina (ALP) a partir da linha de base

Alteração na concentração sérica de ALP em relação ao valor basal, onde o valor basal foi definido como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na concentração sérica de renina, hormônio paratireóideo intacto (iPTH) e 1,25-di-hidroxivitamina D a partir da linha de base

Alteração na concentração sérica de renina, hormônio da paratireoide intacto (iPTH) e 1,25-diidroxivitamina D desde a linha de base, onde a linha de base foi definida como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

As médias para o braço Empa representam médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que são administradas por Empa antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na concentração sérica de aldosterona a partir da linha de base

Alteração na concentração sérica de aldosterona em relação à linha de base, onde a linha de base foi definida como a medida obtida antes da primeira administração da droga no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na concentração sérica do fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23) a partir da linha de base

Alteração na concentração sérica do fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23) em relação à linha de base, onde a linha de base foi definida como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base, A média para o braço Empa representa médias ajustadas combinadas de todos os quatro sequências que são Empa administradas antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na concentração de uréia na urina

Alteração na concentração de ureia na urina desde o início, onde o início foi definido como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração no pH da urina a partir da linha de base

Mudança no pH da urina desde o início, onde o início foi definido como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração na osmolaridade da urina a partir da linha de base

Mudança na osmolaridade da urina desde a linha de base, onde a linha de base foi definida como a medida obtida antes da primeira administração do medicamento no primeiro período

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alterações nas concentrações de bicarbonato de cálcio, íons de bicarbonato e excesso de base no sangue capilar ou arterial a partir da linha de base

Alterações nas concentrações de bicarbonato de cálcio, íons de bicarbonato e excesso de base no sangue capilar ou arterializado a partir da linha de base, onde a linha de base foi definida como a última medição antes da administração do medicamento experimental de cada período de tratamento

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

As médias para o braço Empa representam médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que são administradas por Empa antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Mudança no pH no sangue capilar ou arterializado a partir da linha de base

Alteração no pH no sangue capilar ou arterializado desde a linha de base, onde a linha de base foi definida como a última medição antes da administração do medicamento experimental de cada período de tratamento

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Alteração no peso corporal desde a linha de base

Mudança no peso corporal desde a linha de base, onde a linha de base foi definida como a última medição antes da administração do medicamento experimental de cada período de tratamento

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 6- linha de base, HCT: dia 5- linha de base, TOR: dia 5- linha de base, Empa+ HCT: dia 10- linha de base, Empa+ TOR: dia 10- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

Mudança no peso urinário desde a linha de base

Mudança da linha de base no peso urinário em um período de coleta de 24 horas (h), onde a linha de base é o último período de coleta de 24 horas antes da primeira administração do medicamento experimental em cada período de tratamento.

A mudança média da linha de base foi avaliada como:

Empa: dia 5- linha de base, HCT: dia 4- linha de base, TOR: dia 4- linha de base, Empa+ HCT: dia 9- linha de base, Empa+ TOR: dia 9- linha de base,

A média para o braço Empa representa as médias ajustadas combinadas de todas as quatro sequências que o Empa é administrado antes ou depois da administração de TOR, HCT e sua combinação com Empa

A mudança na frequência de micção desde a linha de base

Para este ponto final, a alteração na frequência total de micção desde a linha de base foi examinada apenas para EMPA, onde a linha de base foi definida como o dia anterior à primeira administração do medicamento.

A mudança na atividade total do nervo simpático muscular (MSNA) fora do tratamento

A mudança na atividade total do nervo simpático muscular (MSNA) que representa uma área sob a curva de todos os potenciais de ação da fibra C por minuto. Este endpoint foi avaliado apenas para Empa. Para este endpoint, um valor de linha de base não foi definido. No entanto, os parâmetros obtidos em 2 pontos de tempo de medição durante a tentativa foram comparados.

Excreção urinária de sódio em períodos de 24 horas

Excreção urinária de sódio em períodos de execução de 24 horas para avaliar a harmonização de eletrólitos após a ingestão de uma dieta padronizada

Área sob a curva de concentração-tempo de Empa no plasma (AUCτ,ss)

Área sob a curva concentração-tempo de Empa no plasma em estado estacionário durante um intervalo de dosagem uniforme τ (AUCτ,ss).

Concentração máxima medida de Empa no plasma (Cmax, ss)

Concentração máxima medida de Empa no plasma (Cmax, ss) no estado estacionário

Área sob a curva de concentração-tempo de HCT no plasma (AUCτ,ss)

Área sob a curva concentração-tempo de HCT no plasma em estado estacionário ao longo de um intervalo de dosagem uniforme τ (AUCτ,ss).

Concentração máxima medida de HCT no plasma (Cmax, ss)

Concentração máxima medida de HCT no plasma (Cmax, ss) no estado estacionário

Área sob a curva de concentração-tempo de TOR no plasma (AUCτ,ss)

Área sob a curva concentração-tempo de TOR no plasma em estado estacionário ao longo de um intervalo de dosagem uniforme τ (AUCτ,ss).

Concentração máxima medida de TOR no plasma (Cmax, ss)

Concentração máxima medida de Empa no plasma (Cmax, ss) no estado estacionário

Número de indivíduos com anormalidades clinicamente relevantes em sinais vitais, testes laboratoriais clínicos, eletrocardiograma de repouso (ECG) de 12 derivações, exame físico e avaliação da tolerabilidade pelo investigador

Número de indivíduos com anormalidades clinicamente relevantes nos sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca), eletrocardiograma (ECG) de repouso de 12 derivações, testes laboratoriais clínicos (hematologia, química clínica, exame de urina e monitoramento da glicose plasmática em jejum), exame físico e avaliação tolerabilidade pelo investigador.

Novos achados anormais foram relatados como Eventos Adversos (EA). Apenas a Alanina aminotransferase normal nas investigações de classes de sistemas de órgãos foi determinada como um EA existente.