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Une étude d'escalade/d'expansion de dose de LDK378 chez des patients atteints de tumeurs caractérisées par des anomalies génétiques dans la kinase du lymphome anaplasique

28 novembre 2018 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude ouverte de phase I, multicentrique, d'escalade de dose de LDK378, administré par voie orale à des patients adultes atteints de tumeurs caractérisées par des anomalies génétiques dans la kinase du lymphome anaplasique (ALK)

Cette étude a évalué l'innocuité et l'efficacité de LDK378 chez des patients adultes présentant des anomalies génétiques de la kinase du lymphome anaplasique (ALK).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

304

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Essen, Allemagne, 45147
        • Novartis Investigative Site
      • Heidelberg, Allemagne, 69120
        • Novartis Investigative Site
      • Ulm, Allemagne, 89081
        • Novartis Investigative Site
    • Nordrhein-Westfalen
      • Koeln, Nordrhein-Westfalen, Allemagne, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Australie
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australie, 3000
        • Novartis Investigative Site
  • Belgique
      • Leuven, Belgique, 3000
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1Z6
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
    • Korea
      • Seoul, Korea, Corée, République de, 03080
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Italie
    • MI
      • Milano, MI, Italie, 20141
        • Novartis Investigative Site
      • Rozzano, MI, Italie, 20089
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1066 CX
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • Leicester, Royaume-Uni, LE1 5WW
        • Novartis Investigative Site
    • Scotland
      • Glasgow, Scotland, Royaume-Uni, G12 0YN
        • Novartis Investigative Site
  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 169610
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
        • University of Colorado School of Medicine Colorado Univ
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital Mass General
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10017
        • Memorial Sloan Kettering MSK
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19111
        • Fox Chase Cancer Center Fox Chase Cancer (2)
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84103
        • University of Utah / Huntsman Cancer Institute Huntsman
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Seattle Cancer Care Alliance

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Statut de performance ECOG ≤ 2 et espérance de vie ≥ 12 semaines.
  • Diagnostiqué avec une tumeur maligne localement avancée ou métastatique qui a progressé malgré un traitement standard, ou pour laquelle il n'existe aucun traitement standard efficace. Seuls les patients atteints de tumeurs caractérisées par des anomalies génétiques dans l'ALK ont été inscrits.
  • Pour le NSCLC, une translocation ALK doit être détectée par FISH dans ≥ 15 % des cellules tumorales.
  • Chez les patients atteints de maladies autres que le NSCLC, la translocation ALK n'est pas nécessaire et la surexpression de la protéine ALK peut être considérée comme révélatrice d'une anomalie génétique dans ALK.
  • Patients atteints d'une maladie mesurable ou non mesurable telle que déterminée par RECIST version 1.0 modifiée en phase d'escalade de dose, et patients présentant au moins une lésion mesurable telle que déterminée par RECIST 1.0 en phase d'expansion.

Critère d'exclusion:

  • Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) qui étaient neurologiquement instables ou qui nécessitaient des doses croissantes de stéroïdes pour contrôler leur maladie du SNC ont été exclus.
  • Les patients ayant des antécédents ou des antécédents actuels d'une seconde tumeur maligne, d'une fonction gastro-intestinale altérée, d'antécédents de pancréatite ou d'augmentation de l'amylase ou de la lipase, d'un diagnostic connu de VIH et d'une maladie cardiaque cliniquement significative ont été exclus.
  • Les patients traités par chimiothérapie ou thérapie biologique ou autre agent expérimental < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude pour les composés avec une demi-vie ≤ 3 jours, et < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude pour les composés avec une demi-vie prolongée ont été exclus.
  • De plus, les patients traités avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 qui ne pouvaient pas être interrompus au moins une semaine avant le début du traitement par LDK378 et pendant la durée de l'étude ont également été exclus.

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: LDK378 750 mg : Bras 1A et Bras 1B
Patients NSCLC précédemment traités avec un inhibiteur de l'ALK
Médicament: LDK378
LDK378 est un inhibiteur sélectif et puissant de l'activité de la kinase du lymphome anaplasique (ALK). Il se présente sous forme de capsule et est administré par voie orale.
Expérimental: LDK378 750 mg : Bras 2
Patients atteints d'un CBNPC n'ayant jamais été traités par un inhibiteur de l'ALK
Médicament: LDK378
LDK378 est un inhibiteur sélectif et puissant de l'activité de la kinase du lymphome anaplasique (ALK). Il se présente sous forme de capsule et est administré par voie orale.
Expérimental: LDK378 750 mg : Bras 3
Patients avec d'autres tumeurs ALK positives autres que NSCLC
Médicament: LDK378
LDK378 est un inhibiteur sélectif et puissant de l'activité de la kinase du lymphome anaplasique (ALK). Il se présente sous forme de capsule et est administré par voie orale.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: 33 mois
La dose maximale tolérée (DMT) a été définie comme la dose la plus élevée pour un schéma donné susceptible de provoquer des DLT chez pas plus de 33 % des patients au cours du premier cycle de traitement. Un patient avec plusieurs occurrences d'un DLT sous un traitement n'est compté qu'une seule fois dans la catégorie EI pour ce traitement. La MTD a été déterminée à 750 mg.
33 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR) basé sur l'évaluation de l'investigateur
Délai: 275 semaines
Le taux de réponse global (ORR) a été défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale complète (RC) ou une réponse partielle (PR) selon RECIST 1.0. Critères d'évaluation par réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évalués par IRM. La RC et la RP devaient être confirmées par des évaluations répétées effectuées au moins 4 semaines après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. La RC était la disparition de toutes les lésions cibles. PR était une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs de toutes les lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres les plus longs. La RC et la RP devaient être confirmées par des évaluations répétées effectuées au moins 4 semaines après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. RC = au moins deux déterminations de RC, à au moins 4 semaines d'intervalle avant la progression. PR = au moins deux déterminations de PR ou mieux à au moins 4 semaines d'intervalle avant la progression (et non qualifiant pour une RC).
275 semaines
Taux de réponse global basé sur l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC)
Délai: 275 semaines
Le taux de réponse global (ORR) a été défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse globale complète (RC) ou une réponse partielle (PR) selon RECIST 1.0. Critères d'évaluation par réponse Dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évalués par IRM, la RC était la disparition de toutes les lésions cibles. PR était une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres les plus longs de toutes les lésions cibles, en prenant comme référence la somme de base des diamètres les plus longs. La RC et la RP devaient être confirmées par des évaluations répétées effectuées au moins 4 semaines après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. RC = au moins deux déterminations de RC, à au moins 4 semaines d'intervalle avant la progression. PR = au moins deux déterminations de PR ou mieux à au moins 4 semaines d'intervalle avant la progression (et non qualifiant pour une RC).
275 semaines
Durée de la réponse (DOR) basée sur l'évaluation de l'investigateur
Délai: 275 semaines
La durée de la réponse (DOR) a été définie comme le temps écoulé entre la première réponse documentée (réponse partielle (RP) ou réponse complète (RC)) et la date de la première progression documentée de la maladie (PD) ou du décès, quelle qu'en soit la cause, chez les patients présentant une PR ou CR confirmé selon RECIST 1.0.
275 semaines
Durée de réponse (DOR) basée sur BIRC
Délai: 275 semaines
La durée de la réponse (DOR) a été définie comme le temps écoulé entre la première réponse documentée (réponse partielle (RP) ou réponse complète (RC)) et la date de la première progression documentée de la maladie (PD) ou du décès, quelle qu'en soit la cause, chez les patients présentant une PR ou CR confirmé selon RECIST 1.0.
275 semaines
Survie sans progression basée sur l'évaluation de l'investigateur
Délai: 275 semaines
La survie sans progression (PFS) a été définie comme le temps écoulé entre la date de début du médicament à l'étude et la date de la première maladie progressive (MP) radiologiquement documentée selon RECIST 1.0. ou le décès quelle qu'en soit la cause.
275 semaines
Survie sans progression basée sur l'évaluation BIRC
Délai: 275 semaines
La survie sans progression (PFS) a été définie comme le temps écoulé entre la date de début du médicament à l'étude et la date de la première maladie progressive (MP) radiologiquement documentée selon RECIST 1.0. ou le décès quelle qu'en soit la cause.
275 semaines
Paramètre pharmacocinétique primaire (PK) : ASC0-dernier
Délai: PK rodage de la phase d'escalade de dose
L'ASC du temps zéro au dernier point de concentration quantifiable (Tlast). Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378.
PK rodage de la phase d'escalade de dose
Paramètre pharmacocinétique primaire (PK) : ASC0-24h
Délai: PK rodage de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1, Jour 1 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose
Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378. AUC0 - 24 est l'AUC calculée sur 24 heures. Cycle 1 Jour 1 = C1D1 ; Cycle 1 Jour 8 = C1D8 ; Cycle 2 Jour 1 = C2D1. Cependant, il n'y a pas eu d'échantillonnage PK pendant C1D1 et C2D1, à l'exception de la dose de 750 mg pour calculer le paramètre PK AUC0-24.
PK rodage de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1, Jour 1 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose
Paramètre pharmacocinétique primaire (PK) : Tmax
Délai: PK rodage de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1, Jour 1 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose
Tmax est le temps nécessaire pour atteindre Cmax. Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378. Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378. Cycle 1 Jour 1 = C1D1 ; Cycle 1 Jour 8 = C1D8 ; Cycle 2 Jour 1 = C2D1. Cependant, il n'y a pas eu d'échantillonnage PK pendant C1D1 et C2D1, à l'exception de la dose de 750 mg pour calculer le paramètre PK Tmax.
PK rodage de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1, Jour 1 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose
Paramètre pharmacocinétique primaire (PK) : Cmax
Délai: PK rodage de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1, Jour 1 de la phase ionique d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation et d'expansion de la dose
Cmax est la concentration maximale observée. Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378. Cependant, il n'y a pas eu d'échantillonnage PK pendant C1D1 et C2D1, à l'exception de la dose de 750 mg pour calculer le paramètre PK Cmax.
PK rodage de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 1, Jour 1 de la phase ionique d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation et d'expansion de la dose
Paramètre pharmacocinétique secondaire (PK) : T1/2
Délai: PK Phase d'escalade de dose de rodage
T1/2 est la demi-vie d'élimination associée à la pente terminale (λz) d'une courbe concentration-temps semi-logarithmique (temps). Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378. Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378.
PK Phase d'escalade de dose de rodage
Paramètre pharmacocinétique secondaire (PK) : CL/F
Délai: PK Phase d'escalade de dose de rodage
CL/F est la clairance corporelle totale apparente du médicament à partir du plasma
PK Phase d'escalade de dose de rodage
Paramètre pharmacocinétique secondaire (PK) : Vz/F
Délai: PK Phase d'escalade de dose de rodage
Vz/F est le volume apparent de distribution en phase terminale (associé à Lambda_z)
PK Phase d'escalade de dose de rodage
Paramètre pharmacocinétique secondaire (PK) : CLss/F
Délai: Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose
CLss/F est la clairance corporelle totale apparente du médicament à partir du plasma. Il n'y a pas eu d'échantillonnage PK pendant C1D1 et C2D1, à l'exception de la dose de 750 mg pour calculer le paramètre PK CLss/F.
Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose
Paramètre pharmacocinétique secondaire (PK) : Racc
Délai: Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose
Racc est le rapport d'accumulation calculé à l'aide des valeurs de l'ASCtau obtenues à partir d'un intervalle de dosage à l'état d'équilibre divisé par l'ASCtau au jour 1 ou en phase de démarrage PK. AUCtau est l'AUC calculée jusqu'à la fin de l'intervalle de dosage, tau. Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378. Des échantillons de sang pour l'analyse PK de LDK378 ont été prélevés au cours de l'étude chez des patients recevant LDK378. Cependant, il n'y a pas eu d'échantillonnage PK pendant C1D1 et C2D1, à l'exception de la dose de 750 mg pour calculer le paramètre PK Racc.
Cycle 1 Jour 8 de la phase d'augmentation de la dose, Cycle 2 Jour 1 des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

24 janvier 2011

Achèvement primaire (Réel)

3 mai 2016

Achèvement de l'étude (Réel)

3 mai 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 janvier 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 janvier 2011

Première publication (Estimation)

26 janvier 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 mars 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 novembre 2018

Dernière vérification

1 novembre 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CLDK378X2101
  • 2010-019827-70 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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