Lapatinib et RAD-001 pour le cancer du sein métastatique HER2 positif

CRITÈRE D'INTÉGRATION

• Femmes > 18 ans
• Adénocarcinome du sein histologiquement prouvé en situation primaire ou métastatique. Stade : localement avancé (inopérable) ou métastatique
• Cancer du sein HER2 positif (ratio IHC 3+ ou FISH > 2,0)
• Statut de performance ECOG 0-2
• Jusqu'à quatre régimes de chimiothérapie antérieurs et agents anti-HER2 en situation métastatique autorisés. Doit avoir progressé sur au moins un traitement ciblé HER2 (lapatinib ou Herceptin) pour le cancer du sein métastatique.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration d'évérolimus. Si des contraceptifs barrières sont utilisés, ils doivent être poursuivis tout au long de l'essai par les deux sexes. Les contraceptifs hormonaux ne sont pas acceptables comme seule méthode de contraception.
• Fonction rénale adéquate : créatinine sérique < 1,5 mg/dl et/ou clairance de la créatinine > 60 mL/min
• Fonction hépatique adéquate : transaminases < 2,5 x limite supérieure de la normale (jusqu'à 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques) et bilirubine totale < 1,5 mg/dL. Coagulation adéquate : INR ≤ 2,0 et PTT < 1,5 X la limite supérieure de la plage normale de l'établissement. Les anticoagulants oraux, par exemple la warfarine, sont des substrats du CYP2C9 et, en tant que tels, aucune interaction avec l'évérolimus n'est attendue. L'anticoagulation avec Coumadin est autorisée si l'INR cible est ≤ 2,0 et stable pendant > 2 semaines. L'anticoagulation avec LMW est autorisée.
• Doit être informé de la nature expérimentale de l'étude et doit signer un consentement éclairé
• Valeurs de laboratoire de prétraitement (doivent être effectuées dans les 14 jours suivant l'enregistrement du patient, sauf indication contraire. D'autres études de base doivent être réalisées dans les 30 jours suivant l'enregistrement.
• Les patients subiront une tomodensitométrie thoracique, abdominale et pelvienne de base dans les 30 jours suivant l'inscription.
• Fonction cardiaque adéquate (FEVG ≥ 50 % telle que mesurée par échocardiogramme ou MUGA scan).
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun ≤ 2,5 x LSN. REMARQUE : Si l'un de ces seuils ou les deux sont dépassés, le patient peut être inclus après le début d'un traitement hypolipémiant approprié avec l'approbation de l'investigateur principal.

• Doit avoir une maladie mesurable ou non mesurable selon les critères RECIST (version 1.1), avec des analyses radiologiques effectuées dans les 30 jours suivant l'inscription. Les analyses de base peuvent inclure :

  • Tomodensitométrie ou IRM et scintigraphie osseuse OU
  • PET/CT à condition qu'il soit réalisé avec un contraste intraveineux et oral et que le CT soit acquis avec une épaisseur de coupe de 5 mm ou moins. Si l'administration de produit de contraste IV est contre-indiquée, les patients doivent subir une tomodensitométrie sans produit de contraste et une scintigraphie osseuse ou une IRM et une scintigraphie osseuse.
  • L'IRM du cerveau sera utilisée pour l'évaluation de base et l'évaluation de la réponse tumorale pour les lésions du SNC.
  • Les patients présentant une progression du SNC sans progression systémique seront autorisés à rester sur le protocole. Le traitement local, la radiothérapie, la chirurgie et le SRS seront autorisés pendant le protocole, si cela est jugé nécessaire par le médecin traitant.
  • Les méthodes d'imagerie de base doivent être utilisées pour déterminer la réponse tumorale tout au long de l'étude.

  • Maladie mesurable : lésions avec des marges clairement définies qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins un diamètre (diamètre le plus long à enregistrer) avec une taille minimale de :

    • 10 mm par tomodensitométrie (épaisseur de tranche de tomodensitométrie inférieure à 5 mm)
    • Mesure au pied à coulisse de 10 mm par examen clinique (les lésions qui ne peuvent pas être mesurées avec précision avec des pieds à coulisse doivent être enregistrées comme non mesurables)
    • 20 mm par radiographie pulmonaire
    • Ganglions lymphatiques malins : à considérer comme pathologiquement hypertrophiés et mesurables. Le ganglion lymphatique doit être > 15 mm dans le petit axe lorsqu'il est évalué par tomodensitométrie. Au départ et lors du suivi, seul l'axe court sera mesuré et suivi.

  • Maladie non mesurable : toutes les autres lésions, y compris les petites lésions (diamètre le plus long < 10 mm ou ganglions lymphatiques pathologiques avec > à < 15 mm (axe court), et masses avec des marges non clairement définies. Les lésions considérées comme non mesurables comprennent :

    • Lésions osseuses
    • Maladie leptoméningée
    • Ascite
    • Épanchement pleural/péricardique
    • Maladie inflammatoire du sein
    • Masses abdominales non confirmées et suivies par des techniques d'imagerie
    • Lésion kystique
    • Atteinte lymphangitique de la peau ou des poumons

• Les tests de pré-étude suivants doivent être obtenus dans les 14 jours précédant l'inscription conformément aux bonnes pratiques médicales. Les résultats de ces tests ne déterminent pas l'éligibilité et des écarts mineurs sont acceptables s'ils n'ont pas d'impact sur la sécurité du patient selon le jugement du médecin traitant :

  • NAN > 1 000/mm3
  • numération plaquettaire > 100 000/mm3
  • hémoglobine > 9 g/dL

Critère d'exclusion:

• Les patientes ayant déjà reçu du lapatinib pour un cancer du sein métastatique seront exclues.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques parentéraux ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, syndrome de malabsorption, nécessité d'une alimentation par voie intraveineuse, interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, maladie gastro-intestinale inflammatoire non contrôlée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse).
• Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur)
• Femmes enceintes et allaitantes. Femmes en âge de procréer n'utilisant pas ou ne voulant pas utiliser de méthodes de contraception efficaces tout au long de l'essai.

• Conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou autres conditions qui pourraient affecter la participation à l'étude telles que :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe NYHA III ou IV
  • angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début du médicament à l'étude, arythmie cardiaque grave non contrôlée ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative
  • une maladie du foie telle qu'une cirrhose ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Remarque : Une évaluation détaillée des antécédents médicaux et des facteurs de risque de l'hépatite B/C doit être effectuée lors du dépistage pour tous les patients. Test PCR de l'ADN du VHB et de l'ARN du VHC requis lors du dépistage pour tous les patients ayant des antécédents médicaux positifs en fonction des facteurs de risque et/ou de la confirmation d'une infection antérieure par le VHB/VHC.
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques qui n'ont pas terminé leur radiothérapie et/ou qui reçoivent une corticothérapie systémique. Les patients atteints de maladie leptoméningée seront exclus.
• Les patients présentant une progression du SNC au cours de l'essai seront autorisés à recevoir un traitement local pour les métastases du SNC et continueront de suivre le protocole. Les médicaments d'essai auront lieu pendant la période pendant laquelle les patients reçoivent une radiothérapie, tel que dicté par leur médecin traitant.
• Patients recevant un traitement systémique chronique par des corticostéroïdes (de plus de 4 mg/jour ou équivalent de dexaméthasone. Des doses de dexaméthasone allant jusqu'à 8 mg/jour peuvent être administrées pendant moins de 2 semaines) ou un autre agent immunosuppresseur. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés.
• Les patients ne doivent pas recevoir d'immunisation avec des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Fonction pulmonaire gravement altérée définie par une spirométrie et une DLCO < 50 % de la valeur normale prédite et/ou une saturation en 02 de 88 % ou moins au repos à l'air ambiant.
• Diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 1,5 x LSN.
• Infections graves actives (aiguës ou chroniques) ou non contrôlées.
• Antécédents connus de séropositivité au VIH.
• Diathèse active et hémorragique.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (p. ex., sirolimus, temsirolimus, évérolimus).
• Hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres rapamycines (p. ex., sirolimus, temsirolimus) ou à ses excipients.
• Infection active par l'hépatite B ou C.
• Espérance de vie < 2 mois.
• Traitement anticancéreux antérieur (p. ex., traitement biologique ou autre traitement ciblé, chimiothérapie, hormonothérapie) dans les 2 semaines précédant le jour 1 si le patient s'est rétabli de tous les EI jusqu'au grade 1, à l'exception de l'alopécie.
• Traitement anticancéreux expérimental antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1.
• Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale) ou peuvent nécessiter une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception des carcinomes du col de l'utérus ou des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau correctement traités.