Lapatinib og RAD-001 for HER2 positiv metastatisk brystkræft

INKLUSIONSKRITERIER

• Kvinder > 18 år
• Histologisk bevist adenokarcinom i bryst i primær eller metastatisk indstilling. Stadium: Lokalt fremskreden (inoperabel) eller metastatisk
• HER2 positiv brystkræft (IHC 3+ eller FISH ratio på > 2,0)
• ECOG Performance status 0-2
• Op til fire tidligere kemoterapiregimer og anti-HER2-midler i metastatiske omgivelser tilladt. Skal have udviklet sig med mindst én HER2-målrettet behandling (lapatinib eller Herceptin) for metastatisk brystkræft.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før administration af Everolimus. Hvis der anvendes barrierepræventionsmidler, skal de fortsættes under hele forsøget af begge køn. Hormonelle præventionsmidler er ikke acceptable som eneste præventionsmetode.
• Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin på < 1,5 mg/dl og/eller kreatininclearance på > 60 ml/min.
• Tilstrækkelig leverfunktion: transaminaser < 2,5 x øvre normalgrænse (op til 5 x ULN hos patienter med levermetastaser) og total bilirubin < 1,5 mg/dL. Tilstrækkelig koagulation: INR ≤ 2,0 og PTT < 1,5 X den øvre grænse for institutionens normalområde. Orale antikoagulantia, f.eks. warfarin, er CYP2C9-substrater, og som sådan forventes der ingen interaktion med Everolimus. Antikoagulation med Coumadin er tilladt, hvis mål-INR er ≤ 2,0 og stabil i > 2 uger. Antikoagulation med LMW er tilladt.
• Skal informeres om undersøgelsens karakter af undersøgelsen og skal underskrive et informeret samtykke
• Forbehandlingslaboratorieværdier (skal udføres inden for 14 dage efter patientregistrering, medmindre andet er angivet. Andre baseline undersøgelser skal udføres inden for 30 dage efter registrering.
• Patienterne vil have baseline CT bryst, mave og bækken inden for 30 dage efter registrering.
• Tilstrækkelig hjertefunktion (LVEF ≥ 50 % målt ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning).
• Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider ≤ 2,5 x ULN. BEMÆRK: I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin med godkendelse fra den primære investigator.

• Skal have målbar eller ikke-målbar sygdom efter RECIST-kriterier (version 1.1), med radiologiske scanninger udført inden for 30 dage efter registrering. Baseline-scanninger kan omfatte:

  • CT-scanning eller MR og knoglescanning ELLER
  • PET/CT forudsat at den udføres med både IV og oral kontrast, og CT'en er erhvervet med 5 mm eller mindre skivetykkelse. Hvis intravenøs kontrastindgivelse er kontraindiceret, skal patienterne have CT-skanning uden kontrast- og knoglescanning eller MR- og knoglescanning.
  • MR af hjernen vil blive brugt til baseline vurdering og tumor respons vurdering for CNS læsioner.
  • Patienter med CNS-progression uden systemisk progression vil få lov til at forblive på protokollen. Lokal behandling, stråling, kirurgi og SRS vil være tilladt, mens den behandlende læge skønner det nødvendigt, mens den behandles.
  • Baseline billeddannelsesmetode(r) bør anvendes til at bestemme tumorrespons under hele studiet.

  • Målbar sygdom: læsioner med klart definerede marginer, der kan måles nøjagtigt i mindst én diameter (længste diameter, der skal registreres) med en minimumsstørrelse på:

    • 10 mm ved CT-scanning (CT-scanningsskivetykkelse ikke større end 5 mm)
    • 10 mm skydelære måling ved klinisk undersøgelse (læsioner, der ikke kan måles nøjagtigt med skydelære, skal registreres som ikke-målbare)
    • 20 mm ved røntgen af ​​thorax
    • Ondartede lymfeknuder: skal betragtes som patologisk forstørrede og målbare. Lymfeknude skal være > 15 mm i kort akse, når den vurderes ved CT-skanning. Ved baseline og i opfølgning vil kun kort akse blive målt og fulgt.

  • Ikke-målbar sygdom: alle andre læsioner inklusive små læsioner (længste diameter < 10 mm eller patologiske lymfeknuder med > til <15 mm (kort akse) og masser med marginer, der ikke er klart definerede. Læsioner, der anses for ikke-målbare, omfatter:

    • Knoglelæsioner
    • Leptomeningeal sygdom
    • Ascites
    • Pleural/pericardial effusion
    • Inflammatorisk brystsygdom
    • Abdominale masser, der ikke er bekræftet og efterfulgt af billedbehandlingsteknikker
    • Cystisk læsion
    • Lymfangitisk involvering af hud eller lunge

• Følgende forundersøgelsesprøver bør opnås inden for 14 dage før registrering i overensstemmelse med god lægepraksis. Resultaterne af disse tests afgør ikke egnethed, og mindre afvigelser er acceptable, hvis de ikke påvirker patientsikkerheden efter den behandlende læges vurdering:

  • ANC > 1.000/mm3
  • blodpladetal > 100.000/mm3
  • hæmoglobin > 9 g/dL

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har fået lapatinib for metatastisk brystkræft, vil blive udelukket.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver parenteral antibiotika eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Mave-tarmkanalens sygdom, der resulterer i manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, et krav om IV alimentation, forudgående kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, ukontrolleret inflammatorisk mave-tarm-sygdom (f.eks. Crohns, colitis ulcerosa).
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (undtagen patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering)
• Gravide og ammende kvinder. Kvinder med reproduktionspotentiale, der ikke bruger eller er uvillige til at bruge effektive præventionsmetoder under hele forsøget.

• Alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvigt af NYHA klasse III eller IV
  • ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter start af studielægemidlet, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom
  • leversygdom såsom skrumpelever eller alvorlig leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C). Bemærk: En detaljeret vurdering af Hepatitis B/C sygehistorie og risikofaktorer skal foretages ved screening for alle patienter. HBV DNA og HCV RNA PCR-test påkrævet ved screening for alle patienter med en positiv sygehistorie baseret på risikofaktorer og/eller bekræftelse af tidligere HBV/HCV-infektion.
• Patienter med symptomgivende hjernemetastaser, som ikke har afsluttet strålebehandling og/eller får systemisk steroidbehandling. Patienter med leptomeningeal sygdom vil blive udelukket.
• Patienter med CNS-progression under forsøget vil få lov til at modtage lokal behandling for CNS-metastaser og vil forblive på protokol. Forsøgsmedicin vil blive holdt i den tid, patienter modtager strålebehandling som dikteret af deres behandlende læger.
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider (over 4 mg/dag eller tilsvarende dexamethason. Doser af dexamethason på op til 8 mg/dag kan administreres i mindre end 2 uger) eller et andet immunsuppressivt middel. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Patienter bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i løbet af undersøgelsesperioden.
• Svært nedsat lungefunktion defineret som spirometri og DLCO, der er < 50 % af den normale forudsagte værdi og/eller 02-mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft.
• Ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN.
• Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerede alvorlige infektioner.
• Kendt historie med HIV seropositivitet.
• Aktiv, blødende diatese.
• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en mTOR-hæmmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Kendt overfølsomhed over for Everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller dets hjælpestoffer.
• Aktiv hepatitis B eller C infektion.
• Forventet levetid på < 2 måneder.
• Forudgående anti-cancerbehandling (f.eks. biologisk eller anden målrettet behandling, kemoterapi, hormonbehandling) inden for 2 uger før dag 1, hvis patienten er kommet sig fra alle AE'er til grad 1 undtagen alopeci.
• Forudgående forsøgsbehandling mod kræft inden for 4 uger før dag 1.
• Patienter, som har fået foretaget en større operation eller en betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, er ikke kommet sig over bivirkninger fra nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi) eller kan kræve større operation i løbet af undersøgelsen.
• Andre maligniteter inden for de seneste 3 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellekarcinomer i huden.