Lapatinib és RAD-001 HER2-pozitív áttétes emlőrák esetén

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

• 18 év feletti nők
• Szövettanilag igazolt emlő adenokarcinóma primer vagy metasztatikus környezetben. Stádium: Lokálisan előrehaladott (inoperábilis) vagy metasztatikus
• HER2 pozitív emlőrák (IHC 3+ vagy FISH arány > 2,0)
• ECOG Teljesítmény állapota 0-2
• Legfeljebb négy korábbi kemoterápia és anti-HER2 szerek engedélyezettek metasztatikus környezetben. Előrehaladtnak kell lennie legalább egy HER2 célzott terápiával (lapatinib vagy Herceptin) áttétes emlőrák esetén.
• A fogamzóképes nőknél az Everolimus beadása előtt 7 napon belül negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni. Ha akadálymentes fogamzásgátlót alkalmaznak, azt mindkét nemnél folytatni kell a vizsgálat során. A hormonális fogamzásgátlók nem elfogadhatók egyedüli fogamzásgátlási módszerként.
• Megfelelő veseműködés: szérum kreatinin < 1,5 mg/dl és/vagy kreatinin clearance > 60 ml/perc
• Megfelelő májműködés: a transzaminázok < 2,5-szerese a normálérték felső határának (akár 5-szöröse a normálérték felső határának a májmetasztázisban szenvedő betegeknél) és a teljes bilirubin < 1,5 mg/dl. Megfelelő véralvadás: INR ≤ 2,0 és PTT < 1,5-szerese az intézményi normál tartomány felső határának. Az orális antikoagulánsok, például a warfarin a CYP2C9 szubsztrátjai, és mint ilyenek, nem várható kölcsönhatás az everolimusszal. A Coumadinnal végzett antikoaguláció akkor megengedett, ha a cél INR ≤ 2,0 és több mint 2 hétig stabil. Az LMW-vel végzett antikoaguláció megengedett.
• Tájékoztatni kell a vizsgálat vizsgálati jellegéről, és alá kell írnia egy tájékozott hozzájárulást
• Előkezelési laborértékek (a beteg regisztrációjától számított 14 napon belül kell elvégezni, hacsak nincs másképp meghatározva. Egyéb kiindulási vizsgálatokat a regisztrációt követő 30 napon belül kell elvégezni.
• A regisztrációt követő 30 napon belül a betegeknél a mellkas, a has és a medence CT-vizsgálata megtörténik.
• Megfelelő szívműködés (LVEF ≥ 50% echokardiogrammal vagy MUGA-vizsgálattal mérve).
• Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤ 300 mg/dL VAGY ≤ 7,75 mmol/L ÉS éhomi trigliceridek ≤ 2,5 x ULN. MEGJEGYZÉS: Abban az esetben, ha ezen küszöbértékek egyike vagy mindkettő túllépik, a beteget a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után a vizsgálatvezető jóváhagyásával lehet bevonni.

• Mérhető vagy nem mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST kritériumok szerint (1.1-es verzió), a radiológiai vizsgálatokat a regisztrációt követő 30 napon belül kell elvégezni. Az alapszintű szkennelés a következőket tartalmazhatja:

  • CT vizsgálat vagy MRI és csontvizsgálat VAGY
  • PET/CT, feltéve, hogy mind IV, mind orális kontraszttal történik, és a CT 5 mm-es vagy annál kisebb szeletvastagsággal történik. Ha az intravénás kontraszt beadása ellenjavallt, a betegeket CT-vizsgálaton kell végezni kontraszt és csontvizsgálat nélkül, vagy MRI-t és csontvizsgálatot kell végezni.
  • Az agy MRI-jét az alapvonal értékelésére és a központi idegrendszeri elváltozások tumorválaszának értékelésére használják.
  • Azok a betegek, akiknél a központi idegrendszeri progresszió szisztémás progresszió nélkül jelentkezik, továbbra is a protokollban maradhatnak. Helyi kezelés, sugárkezelés, műtét és SRS engedélyezett a protokoll alatt, ha a kezelőorvos szükségesnek tartja.
  • Kiindulási képalkotó módszer(eke)t kell alkalmazni a tumorválasz meghatározására a vizsgálat során.

  • Mérhető betegség: egyértelműen meghatározott szegélyekkel rendelkező elváltozások, amelyek legalább egy átmérőben pontosan mérhetők (a leghosszabb átmérőben, amelyet rögzíteni kell), legalább a következő méretekkel:

    • 10 mm CT-vizsgálattal (a CT-vizsgálat szeletvastagsága nem haladja meg az 5 mm-t)
    • 10 mm-es tolómérő mérés klinikai vizsgálattal (a tolómérővel nem pontosan mérhető elváltozásokat nem mérhetőként kell rögzíteni)
    • 20 mm mellkas röntgennel
    • Rosszindulatú nyirokcsomók: kórosan megnagyobbodottnak és mérhetőnek tekintendők. A nyirokcsomónak > 15 mm-nek kell lennie a rövid tengelyben, ha CT-vizsgálattal értékelik. Az alapvonalon és a nyomon követés során csak a rövid tengelyt mérik és követik.

  • Nem mérhető betegség: minden egyéb elváltozás, beleértve a kis léziókat (leghosszabb átmérő < 10 mm vagy kóros nyirokcsomók > és < 15 mm (rövid tengely), valamint a nem egyértelműen meghatározott szélű tömegek. A nem mérhetőnek tekintett elváltozások a következők:

    • Csont elváltozások
    • Leptomeningealis betegség
    • Ascites
    • Pleurális/perikardiális folyadékgyülem
    • Gyulladásos mellbetegség
    • Hasi tömegek, amelyeket képalkotó technikák nem igazolnak és követnek
    • Cisztás elváltozás
    • A bőr vagy a tüdő limfangitikus érintettsége

• A következő vizsgálat előtti teszteket a regisztrációt megelőző 14 napon belül kell elvégezni a helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően. Ezen vizsgálatok eredményei nem határozzák meg a jogosultságot, és kisebb eltérések elfogadhatók, ha a kezelőorvos megítélése szerint nem befolyásolják a beteg biztonságát:

  • ANC > 1000/mm3
  • vérlemezkeszám > 100 000/mm3
  • hemoglobin > 9 g/dl

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban lapatinibet kaptak áttétes emlőrák miatt, kizárásra kerülnek.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, amely parenterális antibiotikumot igényel, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Orális gyógyszerszedés képtelenségét eredményező gyomor-bél traktus betegség, malabszorpciós szindróma, intravénás táplálás szükségessége, a felszívódást befolyásoló korábbi sebészeti beavatkozások, kontrollálatlan gyulladásos GI betegség (pl. Crohn, colitis ulcerosa).
• Jelenlegi aktív máj- vagy epebetegség (kivéve Gilbert-szindrómában, tünetmentes epekőben, májmetasztázisban vagy stabil krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, a vizsgáló értékelése szerint)
• Terhes és szoptató nők. Nemzőképes nők, akik nem használnak vagy nem hajlandók hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazni a vizsgálat során.

• Súlyos és/vagy ellenőrizetlen egészségügyi állapotok vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a vizsgálatban való részvételt, például:

  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség NYHA III. vagy IV. osztályú
  • instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség
  • májbetegség, például cirrhosis vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály). Megjegyzés: A hepatitis B/C kórelőzményének és kockázati tényezőinek részletes felmérését minden beteg esetében el kell végezni a szűrés során. HBV DNS és HCV RNS PCR vizsgálat szükséges a szűréskor minden olyan beteg esetében, akinek a kórtörténete pozitív, kockázati tényezők és/vagy korábbi HBV/HCV fertőzés igazolása alapján.
• Tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, akik nem fejezték be a sugárkezelést és/vagy szisztémás szteroid kezelésben részesülnek. A leptomeningealis betegségben szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• A vizsgálat során a központi idegrendszeri progresszióban szenvedő betegek helyi kezelést kaphatnak a központi idegrendszeri áttétek miatt, és továbbra is a protokollban maradnak. A próbagyógyszereket a kezelőorvosuk utasítása szerint sugárterápiában részesülő betegek megtartják.
• Krónikus szisztémás kortikoszteroid kezelésben részesülő betegek (4 mg/nap vagy azzal egyenértékű dexametazon). A dexametazon legfeljebb 8 mg/nap adagja 2 hétnél rövidebb ideig adható) vagy más immunszuppresszív szer. Helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
• A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten belül vagy a vizsgálati időszak alatt.
• Súlyosan károsodott tüdőfunkció, amelyet spirometriával és DLCO-val definiálnak, amely < 50%-a a normál becsült értéknek és/vagy 02 telítettség, amely szobalevegőn nyugalmi állapotban legfeljebb 88%.
• Nem kontrollált cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükóz szintje >1,5 x ULN.
• Aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzések.
• A HIV szeropozitivitás ismert története.
• Aktív, vérző diatézis.
• Olyan betegek, akik korábban mTOR-gátlóval (pl. szirolimusz, temszirolimusz, everolimusz) kaptak kezelést.
• Everolimusszal vagy más rapamicinekkel (pl. szirolimusz, temszirolimusz) vagy segédanyagaival szembeni ismert túlérzékenység.
• Aktív hepatitis B vagy C fertőzés.
• Várható élettartam < 2 hónap.
• Előzetes rákellenes terápia (pl. biológiai vagy egyéb célzott terápia, kemoterápia, hormonterápia) az 1. napot megelőző 2 héten belül, ha a beteg az összes nemkívánatos eseményből 1. fokozatra felépült, kivéve az alopeciát.
• Előzetes vizsgált rákellenes kezelés az 1. napot megelőző 4 héten belül.
• Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül jelentős műtéten vagy jelentős traumás sérülésen estek át, és nem gyógyultak fel egyetlen jelentős műtét mellékhatásaiból sem (amelyek általános érzéstelenítést igényelnek), vagy a vizsgálat során nagy műtétre lehet szükség.
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt méhnyakrák vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómái.