Lapatinib e RAD-001 per carcinoma mammario metastatico HER2 positivo

CRITERIO DI INCLUSIONE

• Donne > 18 anni di età
• Adenocarcinoma della mammella istologicamente provato in ambito primario o metastatico. Stadio: localmente avanzato (inoperabile) o metastatico
• Carcinoma mammario HER2 positivo (rapporto IHC 3+ o FISH > 2,0)
• Stato delle prestazioni ECOG 0-2
• Sono consentiti fino a quattro precedenti regimi chemioterapici e agenti anti-HER2 in ambito metastatico. Deve essere progredito con almeno una terapia mirata HER2 (lapatinib o Herceptin) per carcinoma mammario metastatico.
• Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza su siero o urina nei 7 giorni precedenti la somministrazione di Everolimus. Se vengono utilizzati contraccettivi di barriera, devono essere continuati per tutta la durata della sperimentazione da parte di entrambi i sessi. Contraccettivi ormonali non accettabili come unico metodo contraccettivo.
• Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica < 1,5 mg/dl e/o clearance della creatinina > 60 ml/min
• Funzionalità epatica adeguata: transaminasi < 2,5 x limite superiore della norma (fino a 5 x ULN nei pazienti con metastasi epatiche) e bilirubina totale < 1,5 mg/dL. Coagulazione adeguata: INR ≤ 2,0 e PTT < 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Gli anticoagulanti orali, ad es. warfarin, sono substrati del CYP2C9 e, come tali, non si prevede alcuna interazione con Everolimus. L'anticoagulazione con Coumadin è consentita se l'INR target è ≤ 2,0 e stabile per > 2 settimane. L'anticoagulazione con LMW è consentita.
• Deve essere informato della natura sperimentale dello studio e deve firmare un consenso informato
• Valori di laboratorio pretrattamento (deve essere eseguito entro 14 giorni dalla registrazione del paziente, se non diversamente specificato. Altri studi di riferimento devono essere eseguiti entro 30 giorni dalla registrazione.
• I pazienti avranno una TC basale del torace, dell'addome e del bacino entro 30 giorni dalla registrazione.
• Funzionalità cardiaca adeguata (LVEF ≥ 50% misurata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA).
• Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dL OPPURE ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x ULN. NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante con l'approvazione del ricercatore principale.

• Deve avere una malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST (versione 1.1), con scansioni radiologiche eseguite entro 30 giorni dalla registrazione. Le scansioni di riferimento possono includere:

  • Scansione TC o risonanza magnetica e scintigrafia ossea O
  • PET/TC a condizione che venga eseguita sia con mezzo di contrasto IV che orale e che la TC sia acquisita con uno spessore della fetta di 5 mm o inferiore. Se la somministrazione EV di contrasto è controindicata, i pazienti devono essere sottoposti a TAC senza mezzo di contrasto e scintigrafia ossea o RM e scintigrafia ossea.
  • La risonanza magnetica del cervello verrà utilizzata per la valutazione di base e la valutazione della risposta del tumore per le lesioni del sistema nervoso centrale.
  • I pazienti con progressione del sistema nervoso centrale senza progressione sistemica potranno rimanere nel protocollo. Il trattamento locale, le radiazioni, la chirurgia e la SRS saranno consentiti durante il protocollo come ritenuto necessario dal medico curante.
  • I metodi di imaging di base devono essere utilizzati per determinare la risposta del tumore durante il corso dello studio.

  • Malattia misurabile: lesioni con margini chiaramente definiti che possono essere accuratamente misurati in almeno un diametro (diametro più lungo da registrare) con una dimensione minima di:

    • 10 mm mediante scansione TC (spessore della sezione della scansione TC non superiore a 5 mm)
    • Misurazione con calibro da 10 mm mediante esame clinico (le lesioni che non possono essere misurate con precisione con i calibri devono essere registrate come non misurabili)
    • 20 mm dalla radiografia del torace
    • Linfonodi maligni: da considerarsi patologicamente ingrossati e misurabili. Il linfonodo deve essere > 15 mm in asse corto quando valutato mediante TAC. Al basale e nel follow-up, verrà misurato e seguito solo l'asse corto.

  • Malattia non misurabile: tutte le altre lesioni comprese le piccole lesioni (diametro più lungo < 10 mm o linfonodi patologici con > a <15 mm (asse corto) e masse con margini non chiaramente definiti. Le lesioni considerate non misurabili includono:

    • Lesioni ossee
    • Malattia leptomeningea
    • Ascite
    • Versamento pleurico/pericardico
    • Malattia infiammatoria del seno
    • Masse addominali non confermate e seguite da tecniche di imaging
    • Lesione cistica
    • Coinvolgimento linfangitico della pelle o del polmone

• I seguenti test pre-studio devono essere ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione in conformità con la buona pratica medica. I risultati di questi test non determinano l'idoneità e deviazioni minori sono accettabili se non incidono sulla sicurezza del paziente secondo il giudizio del medico curante:

  • ANC > 1.000/mm3
  • conta piastrinica > 100.000/mm3
  • emoglobina > 9 g/dL

Criteri di esclusione:

• Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza lapatinib per carcinoma mammario metastatico.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici parenterali o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione EV, precedenti interventi chirurgici che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa).
• Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
• Donne in gravidanza e in allattamento. Donne con potenziale riproduttivo che non usano o non vogliono usare metodi di controllo delle nascite efficaci per tutta la durata della sperimentazione.

• Condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influenzare la partecipazione allo studio come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe NYHA III o IV
  • angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio del farmaco in studio, grave aritmia cardiaca incontrollata o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa
  • malattia del fegato come cirrosi o grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C). Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. Test PCR HBV DNA e HCV RNA richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente infezione da HBV/HCV.
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche che non hanno completato la radioterapia e/o stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica. Saranno esclusi i pazienti con malattia leptomeningea.
• I pazienti con progressione del sistema nervoso centrale durante lo studio potranno ricevere un trattamento locale per le metastasi del sistema nervoso centrale e rimarranno nel protocollo. I farmaci di prova si terranno durante il periodo in cui i pazienti ricevono la radioterapia come dettato dai loro medici curanti.
• Pazienti sottoposti a trattamento sistemico cronico con corticosteroidi (superiori a 4 mg/die o equivalenti di desametasone. Dosi di desametasone fino a 8 mg/die possono essere somministrate per meno di 2 settimane) o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.
• Funzione polmonare gravemente compromessa definita come spirometria e DLCO < 50% del valore normale previsto e/o saturazione 02 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente.
• Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 1,5 x ULN.
• Infezioni gravi attive (acute o croniche) o non controllate.
• Storia nota di sieropositività da HIV.
• Diatesi attiva, sanguinante.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore di mTOR (p. es., sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Ipersensibilità nota a Everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus) o ai suoi eccipienti.
• Infezione attiva da epatite B o C.
• Aspettativa di vita < 2 mesi.
• Precedente terapia antitumorale (p. es., terapia biologica o altra terapia mirata, chemioterapia, terapia ormonale) entro 2 settimane prima del Giorno 1 se il paziente si è ripreso da tutti gli eventi avversi al grado 1 ad eccezione dell'alopecia.
• Precedente terapia antitumorale sperimentale entro 4 settimane prima del giorno 1.
• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale) o possono richiedere un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio.
• Altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma della cervice adeguatamente trattato o dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.