Lapatinib und RAD-001 für HER2-positiven metastasierenden Brustkrebs

EINSCHLUSSKRITERIEN

• Frauen > 18 Jahre
• Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom der Brust in primärem oder metastasiertem Setting. Stadium: Lokal fortgeschritten (inoperabel) oder metastasiert
• HER2-positiver Brustkrebs (IHC 3+ oder FISH-Quotient > 2,0)
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Bis zu vier vorangegangene Chemotherapieschemata und Anti-HER2-Mittel bei metastasiertem Setting erlaubt. Muss bei mindestens einer HER2-gerichteten Therapie (Lapatinib oder Herceptin) bei metastasiertem Brustkrebs Fortschritte gemacht haben.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung von Everolimus ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Wenn Barriere-Kontrazeptiva verwendet werden, müssen sie während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden. Hormonelle Kontrazeptiva sind als alleinige Verhütungsmethode nicht akzeptabel.
• Angemessene Nierenfunktion: Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl und/oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
• Angemessene Leberfunktion: Transaminasen < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (bis zu 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen) und Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl. Angemessene Gerinnung: INR ≤ 2,0 und PTT < 1,5 x Obergrenze des institutionellen Normalbereichs. Orale Antikoagulanzien, z. B. Warfarin, sind CYP2C9-Substrate und als solche ist keine Wechselwirkung mit Everolimus zu erwarten. Eine Antikoagulation mit Coumadin ist zulässig, wenn die Ziel-INR ≤ 2,0 ist und > 2 Wochen stabil ist. Antikoagulation mit LMW ist erlaubt.
• Muss über den Forschungscharakter der Studie informiert werden und muss eine Einverständniserklärung unterzeichnen
• Laborwerte vor der Behandlung (muss innerhalb von 14 Tagen nach der Patientenregistrierung durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben. Andere Grundlagenstudien müssen innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden.
• Bei den Patienten wird innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung ein Baseline-CT von Brust, Bauch und Becken durchgeführt.
• Angemessene Herzfunktion (LVEF ≥ 50 %, gemessen durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan).
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes aufgenommen werden.

• Muss eine messbare oder nicht messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien (Version 1.1) haben, mit radiologischen Scans, die innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung durchgeführt werden. Baseline-Scans können Folgendes umfassen:

  • CT-Scan oder MRT und Knochenscan ODER
  • PET/CT, vorausgesetzt, es wird sowohl mit intravenösem als auch mit oralem Kontrastmittel durchgeführt und das CT wird mit einer Schichtdicke von 5 mm oder weniger erfasst. Wenn die intravenöse Kontrastmittelgabe kontraindiziert ist, sollten die Patienten einen CT-Scan ohne Kontrastmittel und einen Knochenscan oder ein MRT und einen Knochenscan haben.
  • Die MRT des Gehirns wird für die Ausgangsbeurteilung und die Beurteilung des Ansprechens des Tumors auf ZNS-Läsionen verwendet.
  • Patienten mit ZNS-Progression ohne systemische Progression dürfen das Protokoll beibehalten. Lokale Behandlung, Bestrahlung, Operation und SRS sind während des Protokolls zulässig, wenn dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird.
  • Zur Bestimmung des Ansprechens des Tumors während des gesamten Studienverlaufs sollten Bildgebungsverfahren zu Studienbeginn verwendet werden.

  • Messbare Erkrankung: Läsionen mit klar definierten Rändern, die in mindestens einem Durchmesser (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden können, mit einer Mindestgröße von:

    • 10 mm durch CT-Scan (CT-Scan-Schichtdicke nicht größer als 5 mm)
    • 10-mm-Messschiebermessung durch klinische Untersuchung (Läsionen, die mit Messschiebern nicht genau gemessen werden können, sollten als nicht messbar aufgezeichnet werden)
    • 20 mm durch Röntgenaufnahme des Brustkorbs
    • Bösartige Lymphknoten: als pathologisch vergrößert und messbar anzusehen. Der Lymphknoten muss bei der Beurteilung durch CT-Scan > 15 mm in der kurzen Achse sein. Zu Studienbeginn und im Follow-up wird nur die kurze Achse gemessen und verfolgt.

  • Nicht messbare Erkrankung: alle anderen Läsionen, einschließlich kleiner Läsionen (längster Durchmesser < 10 mm oder pathologische Lymphknoten mit > bis < 15 mm (kurze Achse) und Massen mit nicht klar definierten Rändern. Zu den Läsionen, die als nicht messbar gelten, gehören:

    • Knochenläsionen
    • Leptomeningeale Krankheit
    • Aszites
    • Pleura-/Perikarderguss
    • Entzündliche Brusterkrankung
    • Bauchmassen, die nicht bestätigt und durch bildgebende Verfahren verfolgt werden
    • Zystische Läsion
    • Lymphangitischer Befall von Haut oder Lunge

• Die folgenden Vorstudientests sollten gemäß guter medizinischer Praxis innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieser Tests bestimmen nicht die Eignung und geringfügige Abweichungen sind akzeptabel, wenn sie nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Patientensicherheit nicht beeinträchtigen:

  • ANC > 1.000/mm3
  • Thrombozytenzahl > 100.000/mm3
  • Hämoglobin > 9 g/dl

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor Lapatinib gegen metastasierten Brustkrebs erhalten haben, werden ausgeschlossen.
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die parenterale Antibiotika oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen erfordert, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, die zur Unfähigkeit führt, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (Ausnahme Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Prüfarztbeurteilung)
• Schwangere und stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter, die während der gesamten Studie keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden oder nicht dazu bereit sind.

• Schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV
  • instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C). Hinweis: Bei allen Patienten muss beim Screening eine detaillierte Beurteilung der Hepatitis B/C-Anamnese und der Risikofaktoren erfolgen. HBV-DNA- und HCV-RNA-PCR-Tests sind beim Screening für alle Patienten mit positiver Krankengeschichte auf der Grundlage von Risikofaktoren und/oder Bestätigung einer früheren HBV/HCV-Infektion erforderlich.
• Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, die eine Strahlentherapie nicht abgeschlossen haben und/oder eine systemische Steroidtherapie erhalten. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung werden ausgeschlossen.
• Patienten mit einer ZNS-Progression während der Studie dürfen eine lokale Behandlung von ZNS-Metastasen erhalten und bleiben im Protokoll. Während der Zeit, in der die Patienten eine Strahlentherapie erhalten, werden die Versuchsmedikationen gemäß den Anweisungen ihrer behandelnden Ärzte aufbewahrt.
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (von mehr als 4 mg/Tag oder Äquivalent von Dexamethason) erhalten. Dexamethason-Dosen von bis zu 8 mg/Tag können für weniger als 2 Wochen verabreicht werden) oder eines anderen Immunsuppressivums. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten.
• Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die < 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die in Ruhe an Raumluft 88 % oder weniger beträgt.
• Unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN.
• Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektionen.
• Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität.
• Aktive, blutende Diathese.
• Patienten, die zuvor mit einem mTOR-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus) behandelt wurden.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycinen (z. B. Sirolimus, Temsirolimus) oder seinen sonstigen Bestandteilen.
• Aktive Hepatitis B- oder C-Infektion.
• Lebenserwartung < 2 Monate.
• Vorherige Krebstherapie (z. B. biologische oder andere zielgerichtete Therapie, Chemotherapie, Hormontherapie) innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1, wenn sich der Patient von allen UE bis Grad 1 erholt hat, mit Ausnahme von Alopezie.
• Vorherige Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben, sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder möglicherweise während des Studienverlaufs einer größeren Operation bedürfen.
• Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, außer adäquat behandeltem Karzinom des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.