Лапатиниб и RAD-001 для лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Женщины > 18 лет
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы в первичной или метастатической форме. Стадия: местно-распространенная (неоперабельная) или метастатическая.
• HER2-положительный рак молочной железы (коэффициент IHC 3+ или FISH > 2,0)
• Состояние производительности ECOG 0-2
• Допускается до четырех предшествующих режимов химиотерапии и анти-HER2-препаратов при наличии метастазов. Должен прогрессировать по крайней мере на одной таргетной терапии HER2 (лапатиниб или герцептин) для лечения метастатического рака молочной железы.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки крови на беременность в течение 7 дней до введения эверолимуса. Если используются барьерные контрацептивы, они должны быть продолжены на протяжении всего испытания обоими полами. Гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции.
• Адекватная функция почек: креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл и/или клиренс креатинина > 60 мл/мин.
• Адекватная функция печени: уровень трансаминаз < 2,5 х верхней границы нормы (до 5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень) и общий билирубин < 1,5 мг/дл. Адекватная коагуляция: МНО ≤ 2,0 и АЧТВ < 1,5 X верхней границы нормы учреждения. Пероральные антикоагулянты, например варфарин, являются субстратами CYP2C9, поэтому взаимодействия с эверолимусом не ожидается. Антикоагулянтная терапия кумадином разрешена, если целевое МНО ≤ 2,0 и стабильно в течение > 2 недель. Допускается антикоагулянтная терапия НМГ.
• Должен быть проинформирован об исследовательском характере исследования и должен подписать информированное согласие
• Лабораторные показатели перед лечением (должны быть выполнены в течение 14 дней после регистрации пациента, если не указано иное). Другие базовые исследования должны быть выполнены в течение 30 дней после регистрации.
• Пациентам будет сделана исходная КТ грудной клетки, брюшной полости и таза в течение 30 дней после регистрации.
• Адекватная сердечная функция (ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным эхокардиограммы или сканирования MUGA).
• Холестерин сыворотки натощак ≤ 300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤ 2,5 x ULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов с одобрения главного исследователя.

• Должен иметь измеримое или неизмеримое заболевание по критериям RECIST (версия 1.1) с рентгенологическим сканированием, выполненным в течение 30 дней после регистрации. Базовое сканирование может включать:

  • КТ или МРТ и сканирование костей ИЛИ
  • ПЭТ/КТ при условии, что она выполняется как с внутривенным, так и с пероральным контрастированием, а КТ получена с толщиной среза 5 мм или менее. Если внутривенное введение контраста противопоказано, пациенты должны пройти КТ без контраста и сканирование костей или МРТ и сканирование костей.
  • МРТ головного мозга будет использоваться для исходной оценки и оценки реакции опухоли на поражения ЦНС.
  • Пациентам с прогрессированием ЦНС без системного прогрессирования будет разрешено оставаться в протоколе. Местное лечение, облучение, хирургическое вмешательство и SRS будут разрешены в соответствии с протоколом, если лечащий врач сочтет это необходимым.
  • Метод(ы) базовой визуализации следует использовать для определения реакции опухоли на протяжении всего курса исследования.

  • Поддающееся измерению заболевание: поражения с четко очерченными краями, которые можно точно измерить по крайней мере в одном диаметре (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), с минимальным размером:

    • 10 мм по КТ (толщина среза КТ не более 5 мм)
    • Измерение штангенциркулем 10 мм при клиническом осмотре (поражения, которые не могут быть точно измерены штангенциркулем, должны быть зарегистрированы как не поддающиеся измерению)
    • 20 мм на рентгенограмме грудной клетки
    • Злокачественные лимфатические узлы: считать патологически увеличенными и поддающимися измерению. Лимфатический узел должен быть > 15 мм по короткой оси при оценке с помощью компьютерной томографии. На исходном уровне и в последующем будет измеряться и отслеживаться только короткая ось.

  • Не поддающееся измерению заболевание: все другие поражения, включая небольшие поражения (самый длинный диаметр <10 мм или патологические лимфатические узлы с размером от > до <15 мм (по короткой оси) и образования с нечетко определенными краями. Поражения, которые считаются неизмеримыми, включают:

    • Поражения костей
    • Лептоменингиальная болезнь
    • Асцит
    • Плевральный/перикардиальный выпот
    • Воспалительные заболевания молочной железы
    • Брюшные массы, которые не подтверждены и сопровождаются методами визуализации
    • Кистозное поражение
    • Лимфангиит кожи или легких

• Следующие предварительные тесты должны быть проведены в течение 14 дней до регистрации в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Результаты этих тестов не определяют соответствие требованиям, и незначительные отклонения допустимы, если они не влияют на безопасность пациента, по мнению лечащего врача:

  • АНК > 1000/мм3
  • количество тромбоцитов > 100 000/мм3
  • гемоглобин > 9 г/дл

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие лапатиниб по поводу метастатического рака молочной железы, будут исключены.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую парентерального введения антибиотиков, или психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие соблюдение требований исследования.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к неспособности принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции, необходимость внутривенного питания, предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание, неконтролируемые воспалительные заболевания ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит).
• Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя)
• Беременные и кормящие женщины. Женщины с репродуктивным потенциалом, не использующие или не желающие использовать эффективные методы контроля над рождаемостью на протяжении всего испытания.

• Тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на участие в исследовании, такие как:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA
  • нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание
  • заболевания печени, такие как цирроз или тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью). Примечание. При скрининге всех пациентов необходимо провести детальную оценку истории болезни гепатита В/С и факторов риска. ПЦР-тестирование на ДНК ВГВ и РНК ВГС требуется при скрининге всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующей инфекции ВГВ/ВГС.
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг, которые не завершили лучевую терапию и/или получают системную стероидную терапию. Пациенты с лептоменингеальной болезнью будут исключены.
• Пациентам с прогрессированием ЦНС во время исследования будет разрешено получать местное лечение метастазов в ЦНС, и они останутся на протоколе. Испытания лекарств будут проводиться в то время, когда пациенты получают лучевую терапию, как это продиктовано их лечащими врачами.
• Пациенты, получающие длительное системное лечение кортикостероидами (более 4 мг/день или эквивалент дексаметазона. Дозы дексаметазона до 8 мг/день могут вводиться в течение менее 2 недель) или другого иммунодепрессанта. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Тяжелое нарушение функции легких определяется как спирометрия и DLCO < 50% от нормального прогнозируемого значения и/или сатурация O2, составляющая 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
• Неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке натощак >1,5 x ULN.
• Активные (острые или хронические) или неконтролируемые тяжелые инфекции.
• Известный анамнез серопозитивности к ВИЧ.
• Активный геморрагический диатез.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором mTOR (например, сиролимусом, темсиролимусом, эверолимусом).
• Известная гиперчувствительность к эверолимусу или другим рапамицинам (например, сиролимусу, темсиролимусу) или к его вспомогательным веществам.
• Активная инфекция гепатита В или С.
• Ожидаемая продолжительность жизни < 2 месяцев.
• Предшествующая противораковая терапия (например, биологическая или другая таргетная терапия, химиотерапия, гормональная терапия) в течение 2 недель до 1-го дня, если пациент выздоровел от всех НЯ до 1-й степени, за исключением алопеции.
• Предварительная исследовательская противораковая терапия в течение 4 недель до 1-го дня.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, не оправившиеся от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии) или которым может потребоваться серьезная операция в ходе исследования.
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.