拉帕替尼和 RAD-001 治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌

纳入标准

• 女性 > 18 岁
• 经组织学证实的原发性或转移性乳腺癌。 阶段：局部晚期（无法手术）或转移
• HER2 阳性乳腺癌（IHC 3+ 或 FISH 比率 > 2.0）
• ECOG 体能状态 0-2
• 允许在转移环境中使用最多四种既往化疗方案和抗 HER2 药物。 必须在至少一种针对转移性乳腺癌的 HER2 靶向治疗（拉帕替尼或赫赛汀）上取得进展。
• 有生育能力的妇女在依维莫司给药前 7 天内必须有阴性尿液或血清妊娠试验。 如果使用屏障避孕药，则男女必须在整个试验过程中继续使用。 荷尔蒙避孕药不能作为唯一的避孕方法。
• 足够的肾功能：血清肌酐 < 1.5 mg/dl 和/或肌酐清除率 > 60 mL/min
• 足够的肝功能：转氨酶 < 2.5 x 正常上限（肝转移患者高达 5 x ULN）和总胆红素 < 1.5 mg/dL。 充分凝血：INR ≤ 2.0 且 PTT < 1.5 X 机构正常范围上限。 口服抗凝剂，例如华法林是 CYP2C9 的底物，因此预计不会与依维莫司发生相互作用。 如果目标 INR ≤ 2.0 且稳定 > 2 周，则允许使用香豆素抗凝。 允许使用 LMW 进行抗凝。
• 必须被告知研究的研究性质，并且必须签署知情同意书
• 预处理实验室值（除非另有说明，否则必须在患者登记后 14 天内进行。 其他基线研究必须在注册后 30 天内进行。
• 患者将在注册后 30 天内进行胸部、腹部和骨盆的基线 CT。
• 足够的心脏功能（通过超声心动图或 MUGA 扫描测量的 LVEF ≥ 50%）。
• 空腹血清胆固醇 ≤ 300 mg/dL 或 ≤ 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 ≤ 2.5 x ULN。 注意：如果超过了这些阈值中的一个或两个，则在获得主要研究者的批准后开始使用适当的降脂药物后，可能会包括患者。

• 必须根据 RECIST 标准（1.1 版）患有可测量或不可测量的疾病，并在注册后 30 天内进行放射学扫描。 基线扫描可以包括：

  • CT 扫描或 MRI 和骨扫描或
  • PET/CT 前提是同时使用静脉注射和口服造影剂，并且 CT 是在 5 毫米或更薄的切片厚度下采集的。 如果禁忌静脉注射造影剂，患者应进行无造影剂的 CT 扫描和骨扫描或 MRI 和骨扫描。
  • 大脑的 MRI 将用于 CNS 病变的基线评估和肿瘤反应评估。
  • 有 CNS 进展但无全身进展的患者将被允许继续遵守该方案。 在主治医师认为必要的情况下，将允许进行局部治疗、放疗、手术和 SRS。
  • 在整个研究过程中，应使用基线成像方法来确定肿瘤反应。

  • 可测量疾病：具有清晰边界的病变，至少可以在一个直径（要记录的最长直径）上进行准确测量，最小尺寸为：

    • CT扫描10mm（CT扫描切片厚度不大于5mm）
    • 临床检查用10mm卡尺测量（不能用卡尺准确测量的病灶记为不可测量）
    • 胸部 X 光 20mm
    • 恶性淋巴结：被认为是病理性肿大和可测量的。 通过 CT 扫描评估时，淋巴结的短轴必须 > 15 毫米。 在基线和后续行动中，将仅测量和跟踪短轴。

  • 不可测量的疾病：所有其他病变，包括小病变（最长直径 < 10 毫米或病理性淋巴结 > 至 < 15 毫米（短轴），以及边缘不明确的肿块。 被认为不可测量的病变包括：

    • 骨病变
    • 软脑膜病
    • 腹水
    • 胸膜/心包积液
    • 炎症性乳腺疾病
    • 未通过成像技术确认和跟踪的腹部肿块
    • 囊性病变
    • 皮肤或肺部淋巴管受累

• 根据良好的医疗实践，应在注册前 14 天内进行以下研究前测试。 这些测试的结果不能确定是否合格，如果根据主治医师的判断，它们不会影响患者安全，则可以接受轻微偏差：

  • 主动降噪 > 1,000/mm3
  • 血小板计数 > 100,000/mm3
  • 血红蛋白 > 9 克/分升

排除标准：

• 之前接受过拉帕替尼治疗转移性乳腺癌的患者将被排除在外。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要肠外抗生素的持续或活动性感染或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 导致无法口服药物的胃肠道疾病、吸收不良综合征、需要静脉营养、影响吸收的先前外科手术、不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
• 当前活动性肝脏或胆道疾病（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）
• 孕妇和哺乳期妇女。 在整个试验过程中未使用或不愿使用有效避孕方法的具有生育潜力的女性。

• 可能影响参与研究的严重和/或不受控制的医疗状况或其他状况，例如：

  • NYHA III 级或 IV 级症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、研究药物开始后 6 个月内的心肌梗塞、严重的不受控制的心律失常或任何其他有临床意义的心脏病
  • 肝脏疾病，如肝硬化或严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）。 注意：在筛选所有患者时，必须对乙型/丙型肝炎病史和危险因素进行详细评估。 根据危险因素和/或先前 HBV/HCV 感染的确认，在筛查所有具有阳性病史的患者时需要进行 HBV DNA 和 HCV RNA PCR 检测。
• 尚未完成放射治疗和/或正在接受全身类固醇治疗的有症状脑转移患者。 患有软脑膜疾病的患者将被排除在外。
• 在试验期间 CNS 进展的患者将被允许接受 CNS 转移的局部治疗，并将继续遵守协议。 试验药物将在患者接受放射治疗期间按照其主治医师的指示进行。
• 接受皮质类固醇长期全身治疗的患者（超过 4 毫克/天或等量的地塞米松。 最多 8 毫克/天的地塞米松剂量可能少于 2 周）或其他免疫抑制剂。 允许局部或吸入皮质类固醇。
• 患者不应在进入研究后一周内或研究期间接受减毒活疫苗的免疫接种。
• 肺功能严重受损定义为肺活量测定和 DLCO 小于正常预测值的 50% 和/或 02 饱和度在室内空气中静止时为 88% 或更低。
• 不受控制的糖尿病定义为空腹血糖 >1.5 x ULN。
• 活动性（急性或慢性）或不受控制的严重感染。
• 已知的 HIV 血清阳性史。
• 活跃，流血的素质。
• 先前接受过 mTOR 抑制剂（例如西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司）治疗的患者。
• 已知对依维莫司或其他雷帕霉素（如西罗莫司、替西罗莫司）或其赋形剂过敏。
• 活动性乙型或丙型肝炎感染。
• 预期寿命<2个月。
• 如果患者已从除脱发外的所有 AE 恢复到 1 级，则在第 1 天之前的 2 周内进行过先前的抗癌治疗（例如，生物或其他靶向治疗、化学疗法、激素疗法）。
• 第 1 天前 4 周内的先前研究性抗癌治疗。
• 在研究药物开始后 4 周内进行过大手术或重大外伤的患者，尚未从任何大手术的副作用（定义为需要全身麻醉）中恢复或可能在研究过程中需要进行大手术。
• 除了充分治疗的宫颈癌或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外，过去 3 年内的其他恶性肿瘤。