Lapatynib i RAD-001 dla HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami

KRYTERIA PRZYJĘCIA

• Kobiety > 18 lat
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak piersi w postaci pierwotnej lub z przerzutami. Stopień zaawansowania: lokalnie zaawansowany (nieoperacyjny) lub przerzutowy
• HER2-dodatni rak piersi (stosunek IHC 3+ lub FISH > 2,0)
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Dozwolone maksymalnie cztery wcześniejsze schematy chemioterapii i środki anty-HER2 w przypadku przerzutów. Musi mieć progresję po co najmniej jednej terapii ukierunkowanej na HER2 (lapatynib lub Herceptin) z powodu raka piersi z przerzutami.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem ewerolimusu. Jeśli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, muszą one być kontynuowane przez cały okres badania przez obie płcie. Hormonalne środki antykoncepcyjne nie są akceptowane jako jedyna metoda antykoncepcji.
• Prawidłowa czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 mg/dl i/lub klirens kreatyniny > 60 ml/min
• Właściwa czynność wątroby: aminotransferaz < 2,5 x górna granica normy (do 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby) i stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 mg/dl. Odpowiednia koagulacja: INR ≤ 2,0 i PTT < 1,5 x górna granica zakresu normy instytucji. Doustne leki przeciwzakrzepowe, np. warfaryna, są substratami CYP2C9 i jako takie nie należy spodziewać się interakcji z ewerolimusem. Antykoagulacja kumadyną jest dozwolona, ​​jeśli docelowy INR wynosi ≤ 2,0 i jest stabilny przez > 2 tygodnie. Dozwolona jest antykoagulacja LMW.
• Musi zostać poinformowany o badawczym charakterze badania i musi podpisać świadomą zgodę
• Wartości laboratoryjne przed leczeniem (należy wykonać w ciągu 14 dni od rejestracji pacjenta, chyba że określono inaczej. Inne podstawowe badania należy przeprowadzić w ciągu 30 dni od rejestracji.
• Pacjenci otrzymają wyjściową tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy w ciągu 30 dni od rejestracji.
• Odpowiednia czynność serca (LVEF ≥ 50% mierzona za pomocą echokardiogramu lub badania MUGA).
• Cholesterol w surowicy na czczo ≤ 300 mg/dl LUB ≤ 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo ≤ 2,5 x GGN. UWAGA: W przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów, pacjenta można włączyć po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego za zgodą głównego badacza.

• Musi mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę według kryteriów RECIST (wersja 1.1), ze skanami radiologicznymi wykonanymi w ciągu 30 dni od rejestracji. Skany linii bazowej mogą obejmować:

  • TK lub MRI i scyntygrafia kości LUB
  • PET/CT pod warunkiem, że jest wykonywany zarówno z kontrastem dożylnym, jak i doustnym, a CT jest uzyskiwane przy grubości warstwy 5 mm lub mniejszej. W przypadku przeciwwskazań dożylnego podania kontrastu należy wykonać tomografię komputerową bez kontrastu i scyntygrafię kości lub MRI i scyntygrafię kości.
  • MRI mózgu zostanie wykorzystany do oceny wyjściowej i oceny odpowiedzi guza na zmiany w OUN.
  • Pacjenci z progresją OUN bez progresji ogólnoustrojowej będą mogli pozostać na protokole. Leczenie miejscowe, radioterapia, chirurgia i SRS będą dozwolone w ramach protokołu, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne.
  • Wyjściowe metody obrazowania powinny być stosowane w celu określenia odpowiedzi guza w trakcie całego badania.

  • Mierzalna choroba: zmiany chorobowe z wyraźnie określonymi marginesami, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednej średnicy (najdłuższej średnicy do odnotowania) o minimalnym rozmiarze:

    • 10 mm przez tomografię komputerową (grubość wycinka tomografii komputerowej nie większa niż 5 mm)
    • Pomiar suwmiarką 10 mm na podstawie badania klinicznego (zmiany, których nie można dokładnie zmierzyć suwmiarką, należy odnotować jako niemierzalne)
    • 20 mm przez rtg klatki piersiowej
    • Złośliwe węzły chłonne: należy uznać za patologicznie powiększone i mierzalne. Węzeł chłonny musi być większy niż 15 mm w osi krótkiej podczas oceny za pomocą tomografii komputerowej. Na linii podstawowej iw okresie obserwacji mierzona i śledzona będzie tylko krótka oś.

  • Choroba niemierzalna: wszystkie inne zmiany, w tym małe zmiany (najdłuższa średnica < 10 mm lub patologiczne węzły chłonne o > do <15 mm (krótka oś) oraz guzy z niewyraźnymi granicami. Zmiany, które są uważane za niemierzalne, obejmują:

    • Zmiany kostne
    • Choroba leptomeningalna
    • wodobrzusze
    • Wysięk opłucnowy/osierdziowy
    • Choroba zapalna piersi
    • Guzy w jamie brzusznej, które nie zostały potwierdzone, a następnie wykonane technikami obrazowania
    • Zmiana torbielowata
    • Zajęcie limfatyczne skóry lub płuc

• Poniższe badania wstępne należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją zgodnie z dobrą praktyką lekarską. Wyniki tych badań nie decydują o kwalifikowalności, a niewielkie odchylenia są dopuszczalne, jeśli nie mają wpływu na bezpieczeństwo pacjenta w ocenie lekarza prowadzącego:

  • ANC > 1000/mm3
  • liczba płytek krwi > 100 000/mm3
  • hemoglobina > 9 g/dl

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej lapatynib z powodu raka piersi z przerzutami, zostaną wykluczeni.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca pozajelitowego podawania antybiotyków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania, konieczność żywienia dożylnego, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie, niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza)
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące lub nie chcące stosować skutecznych metod kontroli urodzeń podczas całego badania.

• Ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne lub inne stany, które mogą mieć wpływ na udział w badaniu, takie jak:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV NYHA
  • niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  • choroby wątroby, takie jak marskość lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Uwaga: Podczas badań przesiewowych wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii medycznej zapalenia wątroby typu B/C oraz czynników ryzyka. Badanie HBV DNA i HCV RNA PCR wymagane w skriningu u wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem chorobowym opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym zakażeniu HBV/HCV.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie ukończyli radioterapii i (lub) otrzymują ogólnoustrojową terapię steroidową. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych będą wykluczeni.
• Pacjenci z progresją OUN podczas badania będą mogli otrzymać miejscowe leczenie przerzutów do OUN i pozostaną w protokole. Leki próbne będą przechowywane w czasie, gdy pacjenci otrzymują radioterapię zgodnie z zaleceniami lekarzy prowadzących.
• Pacjenci otrzymujący przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami (w dawce większej niż 4 mg/dobę lub równoważnej dawce deksametazonu. Dawki deksametazonu do 8 mg/dobę można podawać przez mniej niż 2 tygodnie) lub inny lek immunosupresyjny. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.
• Pacjenci nie powinni otrzymywać immunizacji żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania.
• Poważnie upośledzona czynność płuc zdefiniowana jako spirometria i DLCO < 50% normalnej przewidywanej wartości i/lub wysycenie 02, które wynosi 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym.
• Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >1,5 x GGN.
• Aktywne (ostre lub przewlekłe) lub niekontrolowane ciężkie infekcje.
• Znana historia seropozytywności HIV.
• Czynna skaza krwotoczna.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem mTOR (np. syrolimusem, temsyrolimusem, ewerolimusem).
• Znana nadwrażliwość na ewerolimus lub inne rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus) lub na ich substancje pomocnicze.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Oczekiwana długość życia < 2 miesiące.
• Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (np. terapia biologiczna lub inna terapia celowana, chemioterapia, terapia hormonalna) w ciągu 2 tygodni przed Dniem 1, jeśli pacjent wyzdrowiał ze wszystkich zdarzeń niepożądanych do stopnia 1. z wyjątkiem łysienia.
• Wcześniejsza eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed dniem 1.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, nie ustąpili po skutkach ubocznych żadnej poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub mogą wymagać poważnej operacji w trakcie badania.
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.