Lapatinib og RAD-001 for HER2 positiv metastatisk brystkreft

INKLUSJONSKRITERIER

• Kvinner > 18 år
• Histologisk påvist adenokarsinom i bryst i primær eller metastatisk setting. Stadium: Lokalt avansert (inoperabel) eller metastatisk
• HER2 positiv brystkreft (IHC 3+ eller FISH ratio på > 2,0)
• ECOG Ytelsesstatus 0-2
• Opptil fire tidligere kjemoterapiregimer og anti-HER2-midler i metastatiske omgivelser tillatt. Må ha utviklet seg med minst én HER2-målrettet behandling (lapatinib eller Herceptin) for metastatisk brystkreft.
• Kvinner i fertil alder må ha negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før administrering av Everolimus. Hvis det brukes barriereprevensjonsmidler, må de fortsettes under utprøvingen av begge kjønn. Hormonelle prevensjonsmidler er ikke akseptable som eneste prevensjonsmetode.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatinin på < 1,5 mg/dl og/eller kreatininclearance på > 60 ml/min.
• Tilstrekkelig leverfunksjon: transaminaser < 2,5 x øvre normalgrense (opptil 5 x ULN hos pasienter med levermetastaser) og total bilirubin < 1,5 mg/dL. Tilstrekkelig koagulasjon: INR ≤ 2,0 og PTT < 1,5 X øvre grense for institusjonens normalområde. Orale antikoagulantia, f.eks. warfarin, er CYP2C9-substrater, og som sådan forventes ingen interaksjon med Everolimus. Antikoagulasjon med Coumadin er tillatt hvis mål-INR er ≤ 2,0 og stabil i > 2 uker. Antikoagulering med LMW er tillatt.
• Må informeres om undersøkelsens karakter, og må signere et informert samtykke
• Forbehandlingslaboratorieverdier (må utføres innen 14 dager etter pasientregistrering med mindre annet er spesifisert. Andre grunnlinjestudier må utføres innen 30 dager etter registrering.
• Pasienter vil ha baseline CT bryst, mage og bekken innen 30 dager etter registrering.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon (LVEF ≥ 50 % målt ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning).
• Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤ 2,5 x ULN. MERK: I tilfelle én eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisin med godkjenning fra hovedforskeren.

• Må ha målbar eller ikke-målbar sykdom etter RECIST-kriterier (versjon 1.1), med radiologiske skanninger utført innen 30 dager etter registrering. Grunnlinjeskanninger kan omfatte:

  • CT-skanning eller MR og beinskanning ELLER
  • PET/CT forutsatt at det utføres med både IV og oral kontrast, og CT er tatt med 5 mm eller mindre skivetykkelse. Hvis intravenøs kontrastadministrasjon er kontraindisert, bør pasienter ha CT-skanning uten kontrast- og beinskanning eller MR og beinskanning.
  • MR av hjernen vil bli brukt for baselinevurdering og tumorresponsvurdering for CNS-lesjoner.
  • Pasienter med CNS-progresjon uten systemisk progresjon vil få lov til å forbli på protokollen. Lokal behandling, stråling, kirurgi og SRS vil være tillatt under protokollen som anses nødvendig av den behandlende legen.
  • Baseline avbildningsmetode(r) bør brukes for å bestemme tumorrespons gjennom hele studieforløpet.

  • Målbar sykdom: lesjoner med klart definerte marginer som kan måles nøyaktig i minst én diameter (den lengste diameteren som skal registreres) med en minimumsstørrelse på:

    • 10 mm ved CT-skanning (CT-skanne skivetykkelse ikke større enn 5 mm)
    • 10 mm skyvelære måling ved klinisk undersøkelse (lesjoner som ikke kan måles nøyaktig med skyvelære skal registreres som ikke-målbare)
    • 20 mm ved røntgen thorax
    • Ondartede lymfeknuter: anses som patologisk forstørrede og målbare. Lymfeknute må være > 15 mm i kort akse ved vurdering ved CT-skanning. Ved baseline og i oppfølging vil kun kort akse bli målt og fulgt.

  • Ikke-målbar sykdom: alle andre lesjoner inkludert små lesjoner (lengste diameter < 10 mm eller patologiske lymfeknuter med > til <15 mm (kort akse), og masser med marginer som ikke er klart definert. Lesjoner som anses som ikke-målbare inkluderer:

    • Benlesjoner
    • Leptomeningeal sykdom
    • Ascites
    • Pleural/perikardiell effusjon
    • Inflammatorisk brystsykdom
    • Abdominale masser som ikke er bekreftet og etterfulgt av bildeteknikker
    • Cystisk lesjon
    • Lymfangitisk involvering av hud eller lunge

• Følgende forstudieprøver bør innhentes innen 14 dager før registrering i henhold til god medisinsk praksis. Resultatene av disse testene avgjør ikke kvalifisering, og mindre avvik er akseptable hvis de ikke påvirker pasientsikkerheten etter den behandlende legens vurdering:

  • ANC > 1000/mm3
  • blodplateantall > 100 000/mm3
  • hemoglobin > 9 g/dL

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått lapatinib for metatastisk brystkreft vil bli ekskludert.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever parenteral antibiotika eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Sykdom i mage-tarmkanalen som resulterer i manglende evne til å ta orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, behov for IV-næring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjonen, ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom (f.eks. Crohns, ulcerøs kolitt).
• Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utredervurdering)
• Gravide og ammende kvinner. Kvinner med reproduksjonspotensial som ikke bruker eller vil ikke bruke effektive prevensjonsmetoder gjennom hele forsøket.

• Alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deltakelse i studien som:

  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av NYHA klasse III eller IV
  • ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder etter oppstart av studiemedikamentet, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
  • leversykdom som skrumplever eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C). Merk: En detaljert vurdering av Hepatitt B/C sykehistorie og risikofaktorer må gjøres ved screening for alle pasienter. HBV DNA og HCV RNA PCR-testing kreves ved screening for alle pasienter med positiv sykehistorie basert på risikofaktorer og/eller bekreftelse på tidligere HBV/HCV-infeksjon.
• Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser som ikke har fullført strålebehandling og/eller som får systemisk steroidbehandling. Pasienter med leptomeningeal sykdom vil bli ekskludert.
• Pasienter med CNS-progresjon under forsøket vil få lov til å motta lokal behandling for CNS-metastaser og vil forbli på protokollen. Forsøksmedisiner vil bli holdt i løpet av den tiden pasienter mottar strålebehandling som diktert av deres behandlende leger.
• Pasienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider (på mer enn 4 mg/dag eller tilsvarende deksametason. Doser av deksametason på opptil 8 mg/dag kan administreres i mindre enn 2 uker) eller et annet immunsuppressivt middel. Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Pasienter bør ikke få immunisering med svekkede levende vaksiner innen én uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden.
• Alvorlig nedsatt lungefunksjon definert som spirometri og DLCO som er < 50 % av normal predikert verdi og/eller 02 metning som er 88 % eller mindre i hvile på romluft.
• Ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >1,5 x ULN.
• Aktive (akutte eller kroniske) eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner.
• Kjent historie med HIV-seropositivitet.
• Aktiv, blødende diatese.
• Pasienter som tidligere har fått behandling med en mTOR-hemmer (f.eks. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Kjent overfølsomhet overfor Everolimus eller andre rapamyciner (f.eks. sirolimus, temsirolimus) eller hjelpestoffer.
• Aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.
• Forventet levealder < 2 måneder.
• Tidligere anti-kreftbehandling (f.eks. biologisk eller annen målrettet terapi, kjemoterapi, hormonbehandling) innen 2 uker før dag 1 hvis pasienten har kommet seg etter alle AE til grad 1 bortsett fra alopecia.
• Tidligere undersøkelsesbehandling mot kreft innen 4 uker før dag 1.
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter start av studiemedikamentet, har ikke kommet seg etter bivirkninger av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi) eller kan trenge større operasjoner i løpet av studiet.
• Andre maligniteter innen de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom i livmorhalsen eller basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.