Lapatinib en RAD-001 voor HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

INSLUITINGSCRITERIA

• Vrouwtjes > 18 jaar
• Histologisch bewezen adenocarcinoom van de borst in primaire of gemetastaseerde setting. Stadium: lokaal geavanceerd (niet te opereren) of metastatisch
• HER2-positieve borstkanker (IHC 3+ of FISH-ratio van > 2,0)
• ECOG Prestatiestatus 0-2
• Maximaal vier eerdere chemokuren en anti-HER2-middelen in een gemetastaseerde setting zijn toegestaan. Moet vooruitgang hebben geboekt op ten minste één op HER2 gerichte therapie (lapatinib of Herceptin) voor gemetastaseerde borstkanker.
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de toediening van Everolimus negatief zijn. Als er barrière-anticonceptiva worden gebruikt, moeten deze door beide geslachten tijdens de hele proef worden voortgezet. Hormonale anticonceptiva zijn niet aanvaardbaar als enige anticonceptiemethode.
• Adequate nierfunctie: serumcreatinine < 1,5 mg/dl en/of creatinineklaring > 60 ml/min
• Adequate leverfunctie: transaminasen < 2,5 x bovengrens van normaal (tot 5 x ULN bij patiënten met levermetastasen) en totaal bilirubine < 1,5 mg/dl. Adequate coagulatie: INR ≤ 2,0 en PTT < 1,5 x de bovengrens van het normale bereik van de instelling. Orale anticoagulantia, bijv. warfarine, zijn CYP2C9-substraten en daarom wordt er geen interactie met Everolimus verwacht. Antistolling met Coumadin is toegestaan ​​als de beoogde INR ≤ 2,0 is en gedurende > 2 weken stabiel is. Antistolling met LMW is toegestaan.
• Moet worden geïnformeerd over het onderzoekskarakter van de studie en moet een geïnformeerde toestemming ondertekenen
• Laboratoriumwaarden voor de behandeling (moeten worden uitgevoerd binnen 14 dagen na registratie van de patiënt, tenzij anders aangegeven. Andere basisonderzoeken moeten binnen 30 dagen na registratie worden uitgevoerd.
• Patiënten zullen binnen 30 dagen na registratie een CT-scan van borstkas, buik en bekken hebben.
• Adequate hartfunctie (LVEF ≥ 50% zoals gemeten door echocardiogram of MUGA-scan).
• Nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dL OF ≤ 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x ULN. OPMERKING: In het geval dat één of beide van deze drempelwaarden worden overschreden, kan de patiënt worden opgenomen na het starten van geschikte lipidenverlagende medicatie met goedkeuring van de hoofdonderzoeker.

• Moet meetbare of niet-meetbare ziekte hebben volgens RECIST-criteria (versie 1.1), met radiologische scans uitgevoerd binnen 30 dagen na registratie. Basislijnscans kunnen zijn:

  • CT-scan of MRI en botscan OK
  • PET/CT op voorwaarde dat het wordt uitgevoerd met zowel IV als oraal contrast en de CT wordt verkregen met een plakdikte van 5 mm of minder. Als intraveneuze contrasttoediening gecontra-indiceerd is, moeten patiënten een CT-scan zonder contrast en botscan of MRI en botscan ondergaan.
  • MRI van de hersenen zal worden gebruikt voor basislijnbeoordeling en beoordeling van tumorrespons voor CZS-laesies.
  • Patiënten met CZS-progressie zonder systemische progressie mogen het protocol volgen. Lokale behandeling, bestraling, chirurgie en SRS zijn toegestaan ​​volgens het protocol, zoals noodzakelijk geacht door de behandelend arts.
  • Baseline beeldvormingsmethode(n) moeten worden gebruikt om de tumorrespons tijdens de studie te bepalen.

  • Meetbare ziekte: laesies met duidelijk gedefinieerde marges die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één diameter (langste te registreren diameter) met een minimale grootte van:

    • 10 mm door CT-scan (CT-scanplakdikte niet groter dan 5 mm)
    • Meting met een schuifmaat van 10 mm door klinisch onderzoek (laesies die niet nauwkeurig met een schuifmaat kunnen worden gemeten, moeten als niet-meetbaar worden geregistreerd)
    • 20 mm door röntgenfoto van de borst
    • Kwaadaardige lymfeklieren: te beschouwen als pathologisch vergroot en meetbaar. Lymfeklier moet > 15 mm in korte as zijn bij beoordeling door CT-scan. Bij baseline en bij follow-up wordt alleen de korte as gemeten en gevolgd.

  • Niet-meetbare ziekte: alle andere laesies inclusief kleine laesies (langste diameter < 10 mm of pathologische lymfeklieren met > tot < 15 mm (korte as), en massa's met niet duidelijk gedefinieerde marges. Laesies die als niet-meetbaar worden beschouwd, zijn onder meer:

    • Botlaesies
    • Leptomeningeale ziekte
    • Ascites
    • Pleurale/pericardiale effusie
    • Ontstekingsziekte van de borst
    • Abdominale massa's die niet worden bevestigd en gevolgd door beeldvormende technieken
    • Cystische laesie
    • Lymfangitische betrokkenheid van huid of longen

• De volgende pre-studietests moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie worden behaald in overeenstemming met goed medisch gebruik. De resultaten van deze tests bepalen niet of u in aanmerking komt en kleine afwijkingen zijn acceptabel als ze naar het oordeel van de behandelend arts geen invloed hebben op de veiligheid van de patiënt:

  • ANC > 1.000/mm3
  • aantal bloedplaatjes > 100.000/mm3
  • hemoglobine > 9 g/dL

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder lapatinib hebben gekregen voor gemetastaseerde borstkanker zullen worden uitgesloten.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Aandoening van het maagdarmkanaal resulterend in het onvermogen om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een vereiste voor IV-voeding, eerdere chirurgische procedures die de absorptie beïnvloeden, ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. Crohn, colitis ulcerosa).
• Huidige actieve lever- of galaandoening (uitgezonderd patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling door de onderzoeker)
• Zwangere en zogende vrouwen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die gedurende de hele proef geen effectieve anticonceptiemethodes gebruikten of niet wilden gebruiken.

• Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:

  • Symptomatisch congestief hartfalen van NYHA klasse III of IV
  • onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of enige andere klinisch significante hartziekte
  • leverziekte zoals cirrose of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Opmerking: bij de screening van alle patiënten moet een gedetailleerde beoordeling van de medische geschiedenis en risicofactoren van hepatitis B/C worden uitgevoerd. HBV DNA en HCV RNA PCR-testen vereist bij screening voor alle patiënten met een positieve medische voorgeschiedenis op basis van risicofactoren en/of bevestiging van eerdere HBV/HCV-infectie.
• Patiënten met symptomatische hersenmetastasen die de bestralingstherapie niet hebben voltooid en/of systemische therapie met corticosteroïden krijgen. Patiënten met leptomeningeale ziekte zullen worden uitgesloten.
• Patiënten met CZS-progressie tijdens het onderzoek mogen lokale behandeling krijgen voor CZS-metastasen en zullen het protocol blijven volgen. Proefmedicatie zal worden gehouden gedurende de tijd dat patiënten bestralingstherapie krijgen, zoals voorgeschreven door hun behandelend arts.
• Patiënten die een chronische, systemische behandeling met corticosteroïden krijgen (van meer dan 4 mg/dag of equivalent van dexamethason. Doses van dexamethason tot 8 mg/dag kunnen gedurende minder dan 2 weken worden toegediend) of een ander immunosuppressivum. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakte levende vaccins krijgen.
• Ernstig gestoorde longfunctie gedefinieerd als spirometrie en DLCO die < 50% van de normaal voorspelde waarde is en/of 02 verzadiging die 88% of minder is in rust op kamerlucht.
• Ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose >1,5 x ULN.
• Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infecties.
• Bekende geschiedenis van HIV-seropositiviteit.
• Actieve, bloedende diathese.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een mTOR-remmer (bijv. Sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Bekende overgevoeligheid voor Everolimus of andere rapamycinen (bijv. Sirolimus, temsirolimus) of voor de hulpstoffen.
• Actieve hepatitis B- of C-infectie.
• Levensverwachting < 2 maanden.
• Voorafgaande antikankertherapie (bijv. biologische of andere gerichte therapie, chemotherapie, hormonale therapie) binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 als de patiënt is hersteld van alle bijwerkingen tot graad 1 behalve alopecia.
• Eerdere onderzoeksbehandeling tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1.
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als het vereisen van algehele anesthesie) of die in de loop van de studie mogelijk een grote operatie nodig hebben.
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve adequaat behandeld cervixcarcinoom of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.