Lapatinib och RAD-001 för HER2 positiv metastaserad bröstcancer

INKLUSIONSKRITERIER

• Kvinnor > 18 år
• Histologiskt bevisat adenokarcinom i bröst i primär eller metastatisk miljö. Stadium: Lokalt avancerad (ooperabel) eller metastaserad
• HER2-positiv bröstcancer (IHC 3+ eller FISH-kvot > 2,0)
• ECOG Prestandastatus 0-2
• Upp till fyra tidigare kemoterapiregimer och anti-HER2-medel i metastaserande miljö tillåts. Måste ha utvecklats med minst en HER2-inriktad behandling (lapatinib eller Herceptin) för metastaserad bröstcancer.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av Everolimus. Om barriärpreventivmedel används måste de fortsätta under hela försöket av båda könen. Hormonella preventivmedel är inte acceptabla som enda preventivmetod.
• Tillräcklig njurfunktion: serumkreatinin < 1,5 mg/dl och/eller kreatininclearance > 60 ml/min
• Adekvat leverfunktion: transaminaser < 2,5 x övre normalgräns (upp till 5 x ULN hos patienter med levermetastaser) och total bilirubin < 1,5 mg/dL. Adekvat koagulation: INR ≤ 2,0 och PTT < 1,5 X den övre gränsen för institutionens normalområde. Orala antikoagulantia, t.ex. warfarin, är CYP2C9-substrat och som sådana förväntas ingen interaktion med Everolimus. Antikoagulation med Coumadin är tillåten om mål-INR är ≤ 2,0 och stabilt i > 2 veckor. Antikoagulation med LMW är tillåten.
• Måste informeras om studiens undersökningskaraktär och måste underteckna ett informerat samtycke
• Förbehandlingslabbvärden (måste utföras inom 14 dagar efter patientregistrering om inte annat anges. Andra baslinjestudier måste utföras inom 30 dagar efter registrering.
• Patienterna kommer att ha baseline CT bröst, buk och bäcken inom 30 dagar efter registrering.
• Tillräcklig hjärtfunktion (LVEF ≥ 50 % mätt med ekokardiogram eller MUGA-skanning).
• Fastande serumkolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider ≤ 2,5 x ULN. OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin med godkännande från huvudutredaren.

• Måste ha mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST-kriterier (version 1.1), med röntgenundersökningar utförda inom 30 dagar efter registrering. Baslinjeskanningar kan inkludera:

  • CT-skanning eller MRI och benskanning ELLER
  • PET/CT förutsatt att den utförs med både IV och oral kontrast och att CT förvärvas med 5 mm eller mindre skivtjocklek. Om intravenös kontrasttillförsel är kontraindicerat, bör patienter genomgå datortomografi utan kontrast- och benskanning eller MRT och benskanning.
  • MRT av hjärnan kommer att användas för baslinjebedömning och bedömning av tumörsvar för CNS-skador.
  • Patienter med CNS-progression utan systemisk progression kommer att tillåtas att följa protokollet. Lokal behandling, strålning, operation och SRS kommer att tillåtas under det protokoll som den behandlande läkaren anser vara nödvändigt.
  • Baslinjeavbildningsmetoder bör användas för att bestämma tumörsvar under hela studieförloppet.

  • Mätbar sjukdom: lesioner med tydligt definierade marginaler som kan mätas exakt i minst en diameter (längsta diameter som ska registreras) med en minsta storlek på:

    • 10 mm genom CT-skanning (CT-skanning skivtjocklek inte större än 5 mm)
    • 10 mm tjockleksmätning genom klinisk undersökning (lesioner som inte kan mätas exakt med skjutmått bör registreras som icke-mätbara)
    • 20 mm genom lungröntgen
    • Maligna lymfkörtlar: att betraktas som patologiskt förstorade och mätbara. Lymfkörteln måste vara > 15 mm i kort axel vid bedömning med datortomografi. Vid baslinjen och i uppföljningen kommer endast korta axlar att mätas och följas.

  • Icke-mätbar sjukdom: alla andra lesioner inklusive små lesioner (längsta diameter < 10 mm eller patologiska lymfkörtlar med > till <15 mm (kort axel), och massor med marginaler som inte är klart definierade. Lesioner som anses icke-mätbara inkluderar:

    • Benskador
    • Leptomeningeal sjukdom
    • Ascites
    • Pleural/perikardiell effusion
    • Inflammatorisk bröstsjukdom
    • Bukmassor som inte bekräftas och följs av avbildningstekniker
    • Cystisk lesion
    • Lymfangitisk involvering av hud eller lunga

• Följande förstudieprov ska erhållas inom 14 dagar före registrering i enlighet med god medicinsk praxis. Resultaten av dessa tester avgör inte behörighet och mindre avvikelser är acceptabla om de inte påverkar patientsäkerheten enligt den behandlande läkarens bedömning:

  • ANC > 1 000/mm3
  • trombocytantal > 100 000/mm3
  • hemoglobin > 9 g/dL

Exklusions kriterier:

• Patienter som tidigare har fått lapatinib för metatastisk bröstcancer kommer att exkluderas.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver parenteral antibiotika eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Mag-tarmkanalens sjukdom som resulterar i oförmåga att ta oral medicin, malabsorptionssyndrom, krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen, okontrollerad inflammatorisk GI-sjukdom (t.ex. Crohns, ulcerös kolit).
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning)
• Gravida och ammande kvinnor. Kvinnor med reproduktionspotential som inte använder eller är ovilliga att använda effektiva preventivmetoder under hela försöket.

• Allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deltagandet i studien såsom:

  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av NYHA klass III eller IV
  • instabil angina pectoris, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom 6 månader efter start av studieläkemedlet, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller någon annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
  • leversjukdom som cirros eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Obs: En detaljerad bedömning av Hepatit B/C medicinsk historia och riskfaktorer måste göras vid screening för alla patienter. HBV DNA och HCV RNA PCR-test krävs vid screening för alla patienter med positiv medicinsk historia baserat på riskfaktorer och/eller bekräftelse av tidigare HBV/HCV-infektion.
• Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser som inte har avslutat strålbehandling och/eller som får systemisk steroidbehandling. Patienter med leptomeningeal sjukdom kommer att exkluderas.
• Patienter med CNS-progression under studien kommer att tillåtas att få lokal behandling för CNS-metastaser och kommer att fortsätta enligt protokollet. Provmediciner kommer att hållas under den tid som patienter får strålbehandling enligt ordination av deras behandlande läkare.
• Patienter som får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider (mer än 4 mg/dag eller motsvarande dexametason). Doser av dexametason på upp till 8 mg/dag kan administreras under mindre än 2 veckor) eller annat immunsuppressivt medel. Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Patienter ska inte få immunisering med försvagade levande vacciner inom en vecka efter att studien påbörjats eller under studieperioden.
• Allvarligt nedsatt lungfunktion definieras som spirometri och DLCO som är < 50 % av det normala förväntade värdet och/eller 02 mättnad som är 88 % eller mindre i vila på rumsluft.
• Okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos >1,5 x ULN.
• Aktiva (akuta eller kroniska) eller okontrollerade svåra infektioner.
• Känd historia av HIV-seropositivitet.
• Aktiv, blödande diates.
• Patienter som tidigare har fått behandling med en mTOR-hämmare (t.ex. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Känd överkänslighet mot Everolimus eller andra rapamyciner (t.ex. sirolimus, temsirolimus) eller dess hjälpämnen.
• Aktiv hepatit B eller C infektion.
• Förväntad livslängd < 2 månader.
• Föregående anticancerterapi (t.ex. biologisk eller annan riktad terapi, kemoterapi, hormonbehandling) inom 2 veckor före dag 1 om patienten har återhämtat sig från alla biverkningar till grad 1 förutom alopeci.
• Tidigare undersökningsterapi mot cancer inom 4 veckor före dag 1.
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, har inte återhämtat sig från biverkningar av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi) eller kan behöva en större operation under studiens gång.
• Andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvat behandlat karcinom i livmoderhalsen eller basal- eller skivepitelcancer i huden.