Lapatinib y RAD-001 para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Mujeres > 18 años de edad
• Adenocarcinoma de mama histológicamente probado en un entorno primario o metastásico. Estadio: localmente avanzado (inoperable) o metastásico
• Cáncer de mama HER2 positivo (IHC 3+ o relación FISH > 2,0)
• ECOG Estado de rendimiento 0-2
• Se permiten hasta cuatro regímenes de quimioterapia previos y agentes anti-HER2 en un entorno metastásico. Debe haber progresado con al menos una terapia dirigida contra HER2 (lapatinib o Herceptin) para el cáncer de mama metastásico.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de everolimus. Si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el ensayo. Los anticonceptivos hormonales no son aceptables como único método anticonceptivo.
• Función renal adecuada: creatinina sérica < 1,5 mg/dl y/o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
• Función hepática adecuada: transaminasas < 2,5 x límite superior de la normalidad (hasta 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas) y bilirrubina total < 1,5 mg/dL. Coagulación adecuada: INR ≤ 2,0 y PTT < 1,5 X el límite superior del rango normal de la institución. Los anticoagulantes orales, por ejemplo, la warfarina, son sustratos de CYP2C9 y, como tales, no se espera interacción con everolimus. Se permite la anticoagulación con Coumadin si el INR objetivo es ≤ 2,0 y estable durante > 2 semanas. Se permite la anticoagulación con BPM.
• Debe ser informado de la naturaleza de investigación del estudio y debe firmar un consentimiento informado.
• Valores de laboratorio previos al tratamiento (deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro del paciente, a menos que se especifique lo contrario. Otros estudios de referencia deben realizarse dentro de los 30 días posteriores al registro.
• A los pacientes se les realizará una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis de referencia dentro de los 30 días posteriores al registro.
• Función cardíaca adecuada (FEVI ≥ 50% medida por ecocardiograma o exploración MUGA).
• Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se superen uno o ambos umbrales, el paciente puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada con la aprobación del investigador principal.

• Debe tener una enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST (versión 1.1), con exploraciones radiológicas realizadas dentro de los 30 días posteriores al registro. Los escaneos de referencia pueden incluir:

  • Tomografía computarizada o resonancia magnética y gammagrafía ósea O
  • La PET/TC siempre que se realice con contraste intravenoso y oral y la TC se adquiera con un grosor de corte de 5 mm o menos. Si la administración de contraste intravenoso está contraindicada, los pacientes deben someterse a una tomografía computarizada sin contraste y gammagrafía ósea o resonancia magnética y gammagrafía ósea.
  • La resonancia magnética del cerebro se utilizará para la evaluación inicial y la evaluación de la respuesta tumoral para las lesiones del SNC.
  • Los pacientes con progresión del SNC sin progresión sistémica podrán permanecer en el protocolo. El tratamiento local, la radiación, la cirugía y el SRS se permitirán mientras se mantenga el protocolo según lo considere necesario el médico tratante.
  • Se deben usar métodos de imágenes de referencia para determinar la respuesta del tumor a lo largo del curso del estudio.

  • Enfermedad medible: lesiones con márgenes claramente definidos que se pueden medir con precisión en al menos un diámetro (diámetro más largo a registrar) con un tamaño mínimo de:

    • 10 mm por tomografía computarizada (grosor de corte de tomografía computarizada no superior a 5 mm)
    • Medición con calibre de 10 mm mediante examen clínico (las lesiones que no se pueden medir con precisión con calibres deben registrarse como no medibles)
    • 20 mm por radiografía de tórax
    • Ganglios linfáticos malignos: para ser considerados patológicamente agrandados y medibles. Los ganglios linfáticos deben medir > 15 mm en el eje corto cuando se evalúan mediante tomografía computarizada. Al inicio y en el seguimiento, solo se medirá y seguirá el eje corto.

  • Enfermedad no medible: todas las demás lesiones, incluidas las lesiones pequeñas (diámetro mayor < 10 mm o ganglios linfáticos patológicos con > a < 15 mm (eje corto) y masas con márgenes no claramente definidos. Las lesiones que se consideran no medibles incluyen:

    • lesiones óseas
    • Enfermedad leptomeníngea
    • ascitis
    • Derrame pleural/pericárdico
    • Enfermedad inflamatoria de las mamas
    • Masas abdominales que no son confirmadas y seguidas por técnicas de imagen
    • Lesión quística
    • Afectación linfática de piel o pulmón

• Las siguientes pruebas previas al estudio deben realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Los resultados de estas pruebas no determinan la elegibilidad y las desviaciones menores son aceptables si no afectan la seguridad del paciente a juicio del médico tratante:

  • RAN > 1.000/mm3
  • recuento de plaquetas > 100.000/mm3
  • hemoglobina > 9 g/dL

Criterio de exclusión:

• Se excluirán los pacientes que hayan recibido lapatinib anteriormente para el cáncer de mama metastásico.
• Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones en curso o activas que requieren antibióticos parenterales o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Enfermedad del tracto GI que resulta en una incapacidad para tomar medicamentos orales, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación IV, procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción, enfermedad GI inflamatoria no controlada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
• Mujeres embarazadas y lactantes. Mujeres con potencial reproductivo que no usan o no desean usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el ensayo.

• Condiciones médicas severas y/o no controladas u otras condiciones que podrían afectar la participación en el estudio, tales como:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la NYHA
  • angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • enfermedad hepática como cirrosis o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Nota: Se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en la selección para todos los pacientes. Se requieren pruebas PCR de ADN del VHB y ARN del VHC en la selección para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de infección previa por VHB/VHC.
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas que no hayan completado la radioterapia y/o estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos. Se excluirán los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
• Los pacientes con progresión del SNC durante el ensayo podrán recibir tratamiento local para las metástasis del SNC y permanecerán en el protocolo. Los medicamentos de prueba se llevarán a cabo durante el tiempo que los pacientes estén recibiendo radioterapia según lo indiquen sus médicos tratantes.
• Pacientes en tratamiento sistémico crónico con corticoides (más de 4 mg/día o equivalente a dexametasona). Se pueden administrar dosis de dexametasona de hasta 8 mg/día durante menos de 2 semanas) u otro agente inmunosupresor. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana previa al ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO < 50 % del valor normal previsto y/o saturación de O2 de 88 % o menos en reposo con aire ambiente.
• Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN.
• Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
• Diátesis hemorrágica activa.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de mTOR (p. ej., sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (p. ej., sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes.
• Infección activa por hepatitis B o C.
• Esperanza de vida de < 2 meses.
• Terapia anticancerígena previa (p. ej., terapia biológica u otra terapia dirigida, quimioterapia, terapia hormonal) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 si el paciente se ha recuperado de todos los EA hasta el grado 1, excepto la alopecia.
• Terapia anticancerígena en investigación previa dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1.
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la necesidad de anestesia general) o que puedan necesitar una cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino o carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel tratados adecuadamente.