Lapatinib a RAD-001 pro HER2 pozitivní metastatický karcinom prsu

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

• Ženy > 18 let
• Histologicky prokázaný adenokarcinom prsu v primárním nebo metastatickém stavu. Stádium: Lokálně pokročilé (inoperabilní) nebo metastatické
• HER2 pozitivní rakovina prsu (poměr IHC 3+ nebo FISH > 2,0)
• ECOG Stav výkonu 0-2
• Byly povoleny až čtyři předchozí režimy chemoterapie a anti-HER2 látky v metastatickém onemocnění. U metastatického karcinomu prsu musí progredovat alespoň jedna léčba cílená na HER2 (lapatinib nebo Herceptin).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před podáním Everolimu Sandoz. Pokud jsou používány bariérové ​​antikoncepce, musí v nich pokračovat po celou dobu studie u obou pohlaví. Hormonální antikoncepce není přijatelná jako jediná metoda antikoncepce.
• Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin < 1,5 mg/dl a/nebo clearance kreatininu > 60 ml/min
• Adekvátní jaterní funkce: transaminázy < 2,5 x horní hranice normálu (až 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami) a celkový bilirubin < 1,5 mg/dl. Adekvátní koagulace: INR ≤ 2,0 a PTT < 1,5 násobek horní hranice normálního rozmezí instituce. Perorální antikoagulancia, např. warfarin, jsou substráty CYP2C9 a jako takové se neočekává žádná interakce s everolimem. Antikoagulace přípravkem Coumadin je povolena, pokud je cílové INR ≤ 2,0 a je stabilní po dobu > 2 týdnů. Antikoagulace pomocí LMW je povolena.
• Musí být informován o výzkumné povaze studie a musí podepsat informovaný souhlas
• Laboratorní hodnoty před léčbou (musí být provedeno do 14 dnů od registrace pacienta, pokud není uvedeno jinak. Ostatní základní studie musí být provedeny do 30 dnů od registrace.
• Pacienti budou mít základní CT hrudníku, břicha a pánve do 30 dnů od registrace.
• Přiměřená srdeční funkce (LVEF ≥ 50 % podle měření echokardiogramem nebo skenem MUGA).
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl NEBO ≤ 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno ≤ 2,5 x ULN. POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen po zahájení vhodné medikace snižující hladinu lipidů se souhlasem hlavního zkoušejícího.

• Musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií RECIST (verze 1.1) s radiologickými skeny provedenými do 30 dnů od registrace. Základní skeny mohou zahrnovat:

  • CT sken nebo MRI a sken kostí NEBO
  • PET/CT za předpokladu, že se provádí s intravenózním i perorálním kontrastem a CT je pořízeno s tloušťkou řezu 5 mm nebo méně. Pokud je intravenózní podání kontrastní látky kontraindikováno, měli by pacienti podstoupit CT sken bez kontrastu a kostního skenu nebo MRI a kostní sken.
  • MRI mozku bude použito pro základní hodnocení a hodnocení odpovědi nádoru na léze CNS.
  • Pacienti s progresí CNS bez systémové progrese budou moci zůstat v protokolu. Lokální léčba, ozařování, operace a SRS budou povoleny během protokolu, pokud to ošetřující lékař považuje za nutné.
  • Základní zobrazovací metoda(y) by měla být použita k určení odpovědi nádoru v průběhu studie.

  • Měřitelné onemocnění: léze s jasně definovanými okraji, které lze přesně změřit alespoň v jednom průměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) s minimální velikostí:

    • 10 mm pomocí CT skenu (tloušťka řezu CT skenu není větší než 5 mm)
    • Měření 10mm posuvného měřítka klinickým vyšetřením (léze, které nelze přesně měřit posuvným měřítkem, by měly být zaznamenány jako neměřitelné)
    • 20 mm rentgenem hrudníku
    • Maligní lymfatické uzliny: považují se za patologicky zvětšené a měřitelné. Lymfatická uzlina musí být > 15 mm v krátké ose při hodnocení pomocí CT. Na začátku a při sledování bude měřena a sledována pouze krátká osa.

  • Neměřitelné onemocnění: všechny ostatní léze včetně malých lézí (nejdelší průměr < 10 mm nebo patologické lymfatické uzliny s > až < 15 mm (krátká osa) a masy s nejasně definovanými okraji. Léze, které jsou považovány za neměřitelné, zahrnují:

    • Kostní léze
    • Leptomeningeální onemocnění
    • Ascites
    • Pleurální/perikardiální výpotek
    • Zánětlivé onemocnění prsu
    • Břišní masy, které nejsou potvrzeny a sledovány zobrazovacími technikami
    • Cystická léze
    • Lymfangitické postižení kůže nebo plic

• Následující testy před zahájením studie by měly být získány do 14 dnů před registrací v souladu se správnou lékařskou praxí. Výsledky těchto testů neurčují způsobilost a drobné odchylky jsou přijatelné, pokud nemají vliv na bezpečnost pacienta podle úsudku ošetřujícího lékaře:

  • ANC > 1 000/mm3
  • počet krevních destiček > 100 000/mm3
  • hemoglobin > 9 g/dl

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve užívali lapatinib pro metatastický karcinom prsu, budou vyloučeni.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Onemocnění GI traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky, malabsorpční syndrom, požadavek na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, nekontrolované zánětlivé onemocnění GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího)
• Těhotné a kojící ženy. Ženy s reprodukčním potenciálem, které během studie nepoužívají nebo nechtějí používat účinné antikoncepční metody.

• Závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit účast ve studii, jako jsou:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV
  • nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  • onemocnění jater, jako je cirhóza nebo těžké poškození jater (Child-Pugh třída C). Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testování HBV DNA a HCV RNA PCR požadované při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV.
• Pacienti se symptomatickými metastázami v mozku, kteří nedokončili radiační terapii a/nebo dostávají systémovou léčbu steroidy. Pacienti s leptomeningeálním onemocněním budou vyloučeni.
• Pacientům s progresí CNS během studie bude umožněna lokální léčba metastáz do CNS a zůstane podle protokolu. Zkušební medikace se bude konat během doby, kdy pacienti dostávají radiační terapii, jak jim diktují jejich ošetřující lékaři.
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy (více než 4 mg/den nebo ekvivalent dexametazonu. Dávky dexametazonu až 8 mg/den mohou být podávány po dobu kratší než 2 týdny) nebo jiné imunosupresivní činidlo. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie.
• Těžká porucha funkce plic definovaná jako spirometrie a DLCO, která je < 50 % normální předpokládané hodnoty a/nebo saturace 02, která je v klidu na vzduchu v místnosti 88 % nebo méně.
• Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 1,5 x ULN.
• Aktivní (akutní nebo chronické) nebo nekontrolované závažné infekce.
• Známá anamnéza séropozitivity HIV.
• Aktivní, krvácející diatéza.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Známá přecitlivělost na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus) nebo na jeho pomocné látky.
• Aktivní infekce hepatitidou B nebo C.
• Předpokládaná délka života < 2 měsíce.
• Předchozí protirakovinná terapie (např. biologická nebo jiná cílená terapie, chemoterapie, hormonální terapie) během 2 týdnů před 1. dnem, pokud se pacient zotavil ze všech AE na stupeň 1 kromě alopecie.
• Předchozí zkoumaná protinádorová léčba během 4 týdnů před 1. dnem.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení studie léku, se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok v průběhu studie.
• Jiné malignity za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního či spinocelulárního karcinomu kůže.