Lapatinibe e RAD-001 para câncer de mama metastático HER2 positivo

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

• Mulheres > 18 anos de idade
• Adenocarcinoma de mama histologicamente comprovado em ambiente primário ou metastático. Estágio: Localmente avançado (inoperável) ou metastático
• Câncer de mama HER2 positivo (IHC 3+ ou proporção FISH > 2,0)
• Status de desempenho ECOG 0-2
• São permitidos até quatro regimes de quimioterapia anteriores e agentes anti-HER2 em cenário metastático. Deve ter progredido em pelo menos uma terapia direcionada HER2 (lapatinib ou Herceptin) para câncer de mama metastático.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de urina ou soro negativo até 7 dias antes da administração de Everolimo. Se contraceptivos de barreira forem usados, eles devem ser continuados durante o teste por ambos os sexos. Contraceptivos hormonais não são aceitáveis ​​como único método contraceptivo.
• Função renal adequada: creatinina sérica < 1,5 mg/dl e/ou depuração de creatinina > 60 mL/min
• Função hepática adequada: transaminases < 2,5 x limite superior da normalidade (até 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas) e bilirrubina total < 1,5 mg/dL. Coagulação adequada: INR ≤ 2,0 e PTT < 1,5 X o limite superior da normalidade da instituição. Os anticoagulantes orais, por exemplo, a varfarina, são substratos do CYP2C9 e, como tal, não se espera nenhuma interação com Everolimo. A anticoagulação com Coumadin é permitida se o INR alvo for ≤ 2,0 e estável por > 2 semanas. A anticoagulação com LMW é permitida.
• Deve ser informado sobre a natureza investigativa do estudo e deve assinar um consentimento informado
• Valores laboratoriais de pré-tratamento (devem ser realizados dentro de 14 dias após o registro do paciente, a menos que especificado de outra forma. Outros estudos de linha de base devem ser realizados dentro de 30 dias após o registro.
• Os pacientes terão TC de linha de base do tórax, abdome e pelve dentro de 30 dias após o registro.
• Função cardíaca adequada (FEVE ≥ 50% medida por ecocardiograma ou MUGA).
• Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: No caso de um ou ambos os limites serem excedidos, o paciente pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada com a aprovação do investigador principal.

• Deve ter doença mensurável ou não mensurável pelos critérios RECIST (versão 1.1), com exames radiológicos realizados em até 30 dias após o registro. As varreduras de linha de base podem incluir:

  • Tomografia computadorizada ou ressonância magnética e varredura óssea OU
  • PET/CT desde que seja realizado com contraste intravenoso e oral e a TC seja adquirida com espessura de corte de 5 mm ou menos. Se a administração de contraste IV for contraindicada, os pacientes devem realizar tomografia computadorizada sem contraste e cintilografia óssea ou ressonância magnética e cintilografia óssea.
  • A ressonância magnética do cérebro será usada para avaliação inicial e avaliação da resposta tumoral para lesões do SNC.
  • Pacientes com progressão do SNC sem progressão sistêmica poderão permanecer no protocolo. Tratamento local, radiação, cirurgia e SRS serão permitidos durante o protocolo conforme considerado necessário pelo médico assistente.
  • Os métodos de imagem de linha de base devem ser usados ​​para determinar a resposta do tumor ao longo do estudo.

  • Doença mensurável: lesões com margens claramente definidas que podem ser medidas com precisão em pelo menos um diâmetro (maior diâmetro a ser registrado) com um tamanho mínimo de:

    • 10 mm por tomografia computadorizada (espessura da fatia de tomografia computadorizada não superior a 5 mm)
    • Medição com paquímetro de 10 mm por exame clínico (lesões que não podem ser medidas com precisão com paquímetro devem ser registradas como não mensuráveis)
    • 20mm por radiografia de tórax
    • Linfonodos malignos: devem ser considerados patologicamente aumentados e mensuráveis. O linfonodo deve ter > 15 mm no eixo curto quando avaliado por tomografia computadorizada. Na linha de base e no acompanhamento, apenas o eixo curto será medido e seguido.

  • Doença não mensurável: todas as outras lesões, incluindo lesões pequenas (maior diâmetro < 10 mm ou linfonodos patológicos com > a <15 mm (eixo curto) e massas com margens não claramente definidas. As lesões consideradas não mensuráveis ​​incluem:

    • Lesões ósseas
    • doença leptomeníngea
    • ascite
    • Derrame pleural/pericárdico
    • Doença inflamatória da mama
    • Massas abdominais não confirmadas e acompanhadas por técnicas de imagem
    • Lesão cística
    • Envolvimento linfangítico da pele ou pulmão

• Os seguintes testes pré-estudo devem ser obtidos dentro de 14 dias antes do registro, de acordo com as boas práticas médicas. Os resultados desses testes não determinam a elegibilidade e pequenos desvios são aceitáveis ​​se não afetarem a segurança do paciente no julgamento do médico assistente:

  • ANC > 1.000/mm3
  • contagem de plaquetas > 100.000/mm3
  • hemoglobina > 9 g/dL

Critério de exclusão:

• Os pacientes que receberam lapatinibe anteriormente para câncer de mama metastático serão excluídos.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso que requer antibióticos parenterais ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• doença do trato GI resultando em incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
• Doença hepática ou biliar ativa atual (exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador)
• Mulheres grávidas e lactantes. Mulheres com potencial reprodutivo que não usam ou não querem usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o estudo.

• Condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a participação no estudo, como:

  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de Classe III ou IV da NYHA
  • angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
  • doença hepática, como cirrose ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C). Nota: Uma avaliação detalhada do histórico médico de Hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes. O teste de PCR do DNA do HBV e do RNA do HCV é necessário na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de infecção prévia pelo HBV/HCV.
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas que não concluíram a radioterapia e/ou estão recebendo terapia com esteroides sistêmicos. Pacientes com doença leptomeníngea serão excluídos.
• Os pacientes com progressão do SNC durante o estudo poderão receber tratamento local para metástases do SNC e permanecerão no protocolo. Os medicamentos experimentais serão retidos durante o tempo em que os pacientes estiverem recebendo radioterapia, conforme indicado por seus médicos assistentes.
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides (mais de 4mg/dia ou equivalente a dexametasona. Doses de dexametasona de até 8mg/dia podem ser administradas por menos de 2 semanas) ou outro agente imunossupressor. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo.
• Função pulmonar gravemente prejudicada definida como espirometria e DLCO que é < 50% do valor normal previsto e/ou saturação de 02 que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente.
• Diabetes não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN.
• Infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas.
• História conhecida de soropositividade para o HIV.
• Diátese ativa e hemorrágica.
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de mTOR (por exemplo, sirolimus, temsirolimus, everolimus).
• Hipersensibilidade conhecida ao Everolimus ou outras rapamicinas (por exemplo, sirolimus, temsirolimus) ou aos seus excipientes.
• Infecção ativa por hepatite B ou C.
• Expectativa de vida < 2 meses.
• Terapia anticancerígena anterior (por exemplo, terapia biológica ou outra terapia direcionada, quimioterapia, terapia hormonal) dentro de 2 semanas antes do Dia 1 se o paciente se recuperou de todos os EAs para grau 1, exceto para alopecia.
• Terapia anticancerígena investigativa anterior dentro de 4 semanas antes do Dia 1.
• Pacientes que passaram por cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, não se recuperaram dos efeitos colaterais de nenhuma cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou podem precisar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado ou carcinomas de células basais ou escamosas da pele.